鐵死亡誘導(dǎo)可能是一種治療癌癥的良方｜姜學(xué)軍教授訪談

冷泉港亞洲的Cell Death and Innate Immunity論壇，吸引了國內(nèi)外諸多學(xué)者參與

葉水送｜撰文

5月12日-16日，蘇州冷泉港亞洲新一期的會議如期舉行，此次主題為：Cell Death and Innate Immunity。會議吸引了國內(nèi)外細胞死亡、先天免疫等領(lǐng)域的眾多著名學(xué)者參加，如北京生命科學(xué)研究所的王曉東、邵峰，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心主任袁鈞瑛以及日本大阪大學(xué)的Shigekazu Nagata教授。

此次會議由浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、良渚實驗室特聘教授陳家明、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所研究員何蘇丹、倫敦癌癥研究所 (ICR) 分子細胞生物學(xué)教授Pascal Meier、韓國Ajou大學(xué)教授You-Sun Kim以及紀念斯隆·凱特琳癌癥中心 (MSK）教授姜學(xué)軍等人組織、策劃。

細胞死亡是生命過程中“生與死”精密調(diào)控的體現(xiàn)，而細胞鐵死亡（Ferroptosis）則是一種新型的、鐵依賴性的細胞死亡方式，于2012年由哥倫比亞大學(xué)化學(xué)生物學(xué)家Brent Stockwell命名為“Ferroptosis”。之后鐵死亡因其獨特的機制以及在疾病中的重要作用，迅速成為生物醫(yī)學(xué)研究的熱點領(lǐng)域。

紀念斯隆·凱特琳癌癥中心 (MSK）教授姜學(xué)軍

姜學(xué)軍教授在細胞死亡、細胞自噬以及細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等領(lǐng)域取得了多項開創(chuàng)性的研究發(fā)現(xiàn)。他是國際上最早開展鐵死亡研究的學(xué)者之一，也是該領(lǐng)域里最具影響力的學(xué)者之一。本次訪談姜學(xué)軍教授主要介紹了鐵死亡的機制和其在病理過程中扮演的角色，以及未來針對鐵死亡誘導(dǎo)可以開發(fā)出哪些癌癥治療方法。

問：姜老師，您能否介紹一下您主要的研究方向？

姜學(xué)軍：我們實驗室最近主要研究的方向是鐵死亡的分子機制和生物學(xué)功能。我們的研究一般是從分子機制著手，然后進一步研究潛在的生物學(xué)功能，包括正常的生物學(xué)功能以及在疾病中的功能。我們也希望我們對分子機制的深入研究可以指導(dǎo)我們開發(fā)新的疾病治療方案。

問：這兩年，鐵死亡是國內(nèi)外研究的一個熱點方向，您能否介紹一下什么是鐵死亡？

姜學(xué)軍：鐵死亡非常獨特，它和凋亡（apoptosis）或其它幾種被認可的程序性細胞死亡有本質(zhì)的區(qū)別。鐵死亡的核心是細胞代謝，它是細胞正常代謝的一個天然的、幾乎不可避免的副產(chǎn)物。簡單來講，細胞代謝是生命必需的，它的化學(xué)基礎(chǔ)是一系列氧化還原反應(yīng)；而鐵離子由于它獨特的化學(xué)屬性，是這些氧化還原反應(yīng)的絕佳催化劑。但是，這一系列鐵催化的氧化還原反應(yīng)也有不可避免的副作用，比如產(chǎn)生有毒性的活性氧、自由基，包括脂質(zhì)過氧化物。過度的脂質(zhì)過氧化會損傷細胞膜從而導(dǎo)致細胞死亡。這就是鐵死亡。

但是我們并沒有死于這種“天然的、幾乎不可避免”代謝副產(chǎn)物。顯然，細胞內(nèi)有一系列的分子機制來抑制鐵死亡，所以細胞在正常生存條件下，鐵死亡不會發(fā)生。但是，在某些病理條件下，這些抑制機制被解除，相應(yīng)的細胞就會發(fā)生鐵死亡，從而造成各種疾病。或者，當細胞處于一些應(yīng)激狀態(tài)下時，如氧化應(yīng)激或代謝紊亂等，也有可能會引起鐵死亡。如果我們做一個邏輯延申，有沒有可能在某些正常生理條件下，某些細胞為了整個生物體的益處而主動地解除鐵死亡的抑制機制從而“自殺”？這是一個很有意思的假設(shè)，但在現(xiàn)階段還沒有很直接的證據(jù)支持它。

問：在細胞中，鐵死亡受到哪些因素調(diào)控的？

姜學(xué)軍：就像我剛才說的，既然鐵死亡是細胞代謝的一個副產(chǎn)物，那很多調(diào)節(jié)細胞代謝的基因或者說信號通路，都有可能會影響到細胞對鐵死亡的敏感性。很顯然的，因為鐵死亡具有鐵依賴性，所以那些會影響細胞鐵穩(wěn)態(tài)的因素也會改變細胞對鐵死亡的敏感性。

另外，就是我剛才也提到的一點，細胞中已設(shè)置了一系列抑制鐵死亡的機制，當這些機制被改變或者說是受到其它基因或信號通路調(diào)控時，那鐵死亡也相應(yīng)地會被調(diào)控。

問：您能否介紹一下，鐵死亡與哪些病理過程或疾病有關(guān)聯(lián)？

姜學(xué)軍：現(xiàn)在已有很多的證據(jù)表明，鐵死亡跟一系列的疾病有關(guān)聯(lián)，比如說缺血性器官損傷，從腦休克到缺血性心臟病，再到一些器官的損傷，如缺血性腎衰竭或肝臟損傷等，器官里面會有嚴重的鐵死亡。所以從這個角度來說，抑制鐵死亡也有可能是治療這類疾病的一種有效方式。值得強調(diào)的是，缺血性心臟病是全球疾病第一殺手，死亡總數(shù)高于癌癥。

另外，有些證據(jù)表明，在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中，當細胞還沒有變成真正的癌細胞或者還沒有轉(zhuǎn)移時，鐵死亡會起到一個抗癌的作用。更有趣的是，某些惡性并對常規(guī)治療方案有抗性的癌癥細胞反而對鐵死亡更敏感。 換一個角度來說，誘導(dǎo)鐵死亡有可能是治療癌癥的一種獨特手段。

問：針對鐵死亡誘導(dǎo)，未來可以開發(fā)出哪些癌癥治療方法？

姜學(xué)軍：鐵死亡誘導(dǎo)和癌癥治療是一個挺復(fù)雜的問題，要根據(jù)具體癌癥病人獨特的基因突變或者其它生物學(xué)、病理學(xué)特點來設(shè)計治療方式，這就是所謂的個性化治療或精準治療。比如說我剛提到有些癌癥對很多其它治療方式有抗性，但恰恰對鐵死亡敏感，那么針對這類往往是比較容易轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，誘導(dǎo)鐵死亡就可能是一個單藥的治療手段。但在很多情況下，癌細胞的基因突變造成對鐵死亡有抗性，那么對這些癌癥可能會采用聯(lián)合用藥，比如說藥物一的功能是解除抗性，而藥物二的功能是誘導(dǎo)鐵死亡。

需要指出的是，現(xiàn)在尚沒有開發(fā)出可用于臨床的鐵死亡誘導(dǎo)劑，所以基于誘導(dǎo)鐵死亡的癌癥治療還有很長的路要走。另一方面，至少從概念上學(xué)界已經(jīng)在許多動物模型里證明鐵死亡誘導(dǎo)單藥或聯(lián)合用藥對治療特定遺傳背景的癌癥的療效。

問：有關(guān)鐵死亡，還有哪些科學(xué)問題未被解決？

姜學(xué)軍：有太多未解決的科學(xué)問題，我舉幾個例子。第一就像我前面說的，鐵死亡有沒有生理功能，就是說正常的生物學(xué)里面鐵死亡會不會發(fā)生且對生物個體有益，這是一個大問題，但現(xiàn)在還沒有確切的、直接的、完美的證據(jù)來證明它。另外一個科學(xué)問題是關(guān)于鐵死亡的分子機制，特別是它和很多的代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用，這些方面的理解我們還需要進一步的加深。

關(guān)于疾病治療，就是我們開發(fā)治療疾病用的藥物，比如說鐵死亡的抑制劑（治療缺血性心臟病等）和誘導(dǎo)劑（治療癌癥），這些藥物不僅要有療效，并且它還要有最小的副作用，用到人體里面要考慮一系列具體因素。比如，對癌癥治療來講，誘導(dǎo)癌細胞鐵死亡會不會傷及其它正常細胞，會不會傷及到免疫細胞？相關(guān)的問題還有，腫瘤細胞鐵死亡誘導(dǎo)和個體的抗腫瘤免疫之間的關(guān)系。我們要理清的一個問題是：在有些情況下，癌細胞的鐵死亡誘導(dǎo)和抗腫瘤免疫可能相得益彰，但某些情況下癌細胞鐵死亡的誘導(dǎo)會不會反而抑制個體的抗腫瘤免疫能力？在這種情況下，鐵死亡誘導(dǎo)就可能不是最好的方法。所以這是一個case by case的事情，就像所有的癌癥精準治療手段一樣。

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