《科學》：“糖”調“脂”順！中國科學家首次發現，抑制肝臟ALKBH5可同時降血糖、控血脂丨科學大發現

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高血糖、高血脂和高血壓，是壓在現代人頭上的三座大山。

日常生活中，很多人要同時服用降糖藥、降脂藥和降壓藥，才把“三高”控制住。

如果有一種藥物能同時降低其中兩項指標，一定會大幅降低“三高”的控制難度、提升“三高”的控制水平。

今天，由哈爾濱工業大學生命科學中心陳政領銜的研究團隊，在頂級期刊《科學》上發表一篇重磅研究論文，就帶來了一種可能性。

他們首次發現，肝臟中的RNA結合蛋白兼RNA去甲基化酶ALKBH5，竟然能通過兩種獨立的方式同時調控糖代謝和脂代謝，是治療2型糖尿病和代謝相關脂肪性肝病的潛在靶點[1]。

基于身患肥胖癥、高血脂癥、2型糖尿病和代謝相關脂肪性肝病的小鼠模型實驗顯示，抑制ALKBH5編碼基因的表達，不僅能降低血糖和血脂水平，還能逆轉2型糖尿病和代謝相關脂肪性肝病。真可謂一箭雙雕。

哈爾濱工業大學的丁凱欣、張志鵬和韓正濱是論文共同第一作者。

▲論文首頁截圖

作為研究RNA的專家，陳政和他的研究團隊注意到，已經有大量的研究表明，一些RNA結合蛋白（RBP）參與了葡萄糖或脂質平衡的調節，而且它們的功能障礙會導致代謝性疾病的發生。

由于肝臟是糖和脂代謝的中心，因此，他們想知道肝臟中是否存在某種RNA結合蛋白，同時調控糖和脂質的平衡。

為了解答上述問題，他們將代謝疾病小鼠模型db/db BKS作為研究對象，這種小鼠模型身患肥胖、高脂血癥、2型糖尿病（T2DM）和代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）。

通過蛋白質組學分析，他們在db/db BKS小鼠肝臟中發現7個表達上調的RNA結合蛋白。通過對這7個RNA結合蛋白的序列進行分析，他們發現其中有兩個含有與調控肝臟糖異生相關蛋白相互作用的序列。

在綜合已經發表的小鼠/大鼠肝臟磷酸化蛋白質組學數據集之后，他們發現RNA N6-甲基腺苷（m6A）去甲基化酶——ALKBH5，是唯一被篩選到的RNA結合蛋白。

▲ALKBH5是唯一的交集

在分析db/db小鼠、高脂飲食（HFD）誘導的肥胖小鼠和糖尿病患者的肝臟ALKBH5蛋白水平之后，發現它們都升高了。

隨后，陳政團隊分析了ALKBH5的磷酸化位點。他們發現，在肝臟和肝細胞樣本的磷酸化蛋白質組學數據庫中，只檢測到ALKBH5的Ser362磷酸化。而且調控肝臟糖異生的蛋白激酶A（PKA），恰好可以輕易作用于ALKBH5的Ser362。說明Ser362磷酸化，是ALKBH5執行功能的關鍵。

為了進一步研究ALKBH5的功能，研究人員構建了肝細胞Alkbh5基因特異性敲除（Alkbh5-HKO）小鼠。相較而言，肝臟缺失Alkbh5基因的小鼠，血糖較低，而且葡萄糖耐量也提升了。他們還證實，肝臟Alkbh5的缺失主要通過降低肝臟糖異生來改善葡萄糖穩態。

▲Alkbh5基因缺失，可降血糖

基于Alkbh5-HKO小鼠的研究還發現，Alkbh5的缺失或引入S362A突變，都會降低胰高血糖素的敏感性，從而改善葡萄糖穩態。因此，胰高血糖素-GCGR-cAMP-PKA-CREB這條信號通路，就成為了研究重點。

在后續的研究中，陳政團隊發現，作為一個RNA去甲基化酶，ALKBH5會導致胰高血糖素受體（GCGR）編碼基因Gcgr的mRNA去甲基化，使其變得更穩定；進而提升GCGR的水平，激活下游信號通路，促進糖異生。

而敲除ALKBH5的編碼基因，Gcgr的mRNA甲基化水平較高，不穩定，下游信號通路活性減弱，糖異生被抑制。

▲ALKBH5調控Gcgr mRNA的水平

在確定ALKBH5調控血糖的機制之后，陳政團隊又開始探索ALKBH5對脂質代謝的影響。

他們發現，高脂飲食喂養的Alkbh5-HKO小鼠的代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）和高脂血癥風險降低了。

具體來看，肝臟?甘油三酯（TAG）水平降低、脂滴減少、血清?甘油三酯和總膽固醇（TC）水平降低、血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）活性降低、慢性炎癥因子相關基因表達水平降低。

以上結果說明，特異性敲除肝細胞Alkbh5基因，不僅能改善葡萄糖穩態，還能預防高脂飲食誘導的代謝相關脂肪性肝病和高脂血癥。

▲Alkbh5基因缺失的降脂效果

后續研究還證實，Alkbh5基因缺失是減少了脂質的從頭合成。

至于背后的分子機制，陳政團隊也做了探索。簡單來說，ALKBH5上的兩個關鍵多肽環，會與表皮生長因子受體（EGFR）編碼基因Egfr的增強子結合，促進基因的轉錄，進而提高EGFR的水平；隨后EGFR激活PI3K-AKT-mTORC1通路，促進調節脂肪生成的關鍵轉錄因子SREBP1上調，進而促進脂肪的合成。

相反，敲除ALKBH5編碼基因，上述通路就不會被激活，脂肪合成受抑制。

從上述機制也不難發現，ALKBH5調節糖和脂肪代謝是兩個獨立的過程，且調節糖代謝依賴其RNA去甲基化酶活性，而調節脂肪代謝則不需要酶活性，只與ALKBH5的結構有關。

▲ALKBH5調糖調脂的機制示意圖

在研究的最后，陳政團隊測試了靶向ALKBH5的治療潛力。

從基于RNA干擾（RNAi）技術生成的藥物治療效果來看，db/db小鼠肝臟中的ALKBH5水平確實下調了。

具體來看，可以觀察到空腹血糖降低、血清胰島素降低、葡萄糖耐量改善、肝臟葡萄糖生成減少和胰高血糖素敏感性降低。

此外，還改善了代謝相關脂肪性肝病，表現為肝臟?甘油三酯降低，血清?甘油三酯、總膽固醇和ALT活性降低，以及慢性炎癥因子相關基因表達的減少。

基于以上研究數據，研究人員認為，RNAi介導的db/db小鼠肝臟Alkbh5基因敲除，可以有效逆轉2型糖尿病和代謝相關脂肪性肝病。

總的來說，陳政團隊這項研究成果表明，肝臟ALKBH5是整合GCGR和mTORC1信號通路，調控肝臟糖代謝和脂質代謝的關鍵。靶向ALKBH5是治療2型糖尿病和代謝相關脂肪性肝病的新方向，未來有必要開發相關小分子藥物或單抗，開展進一步探索。

期待這個神奇的靶點早日成藥，減輕“三高”人群的治療負擔。

參考文獻：

[1].Ding K, Zhang Z, Han Z, et al. Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling. Science. 2025;387(6737):eadp4120. doi:10.1126/science.adp4120

本文作者丨BioTalker