科學家使用干細胞衍生的心肌細胞推進心臟再生治療

再生心臟療法涉及將心肌細胞移植到心臟受損區(qū)域以恢復失去的功能。然而，據(jù)報道，該手術后發(fā)生心律失常的風險很高。在最近的一項研究中，日本研究人員測試了一種新方法，該方法包括將由人類干細胞培養(yǎng)的“心臟球體”直接注射到受損的心室中。在靈長類動物模型中觀察到的高度積極的結(jié)果凸顯了該策略的潛力。

心血管疾病仍然是全世界死亡的首要原因之一，在發(fā)達國家尤其普遍。心肌梗塞（俗稱“心臟病發(fā)作”）呈上升趨勢，每年導致大量死亡。

心臟病發(fā)作通常會殺死數(shù)百萬心肌細胞，使心臟處于虛弱狀態(tài)。由于哺乳動物無法自行再生心肌細胞，因此心臟移植是目前對于患有（或可能患有）心力衰竭的患者唯一臨床上可行的選擇。鑒于全心臟移植費用昂貴且捐贈者難以獲得，替代療法受到醫(yī)學界的高度追捧也就不足為奇了。

一項不斷獲得關注的有前途的策略是使用人類誘導多能干細胞（HiPSC）進行再生心臟治療。簡而言之，HiPSC 是源自成熟細胞的細胞，可以有效地“重編程”成完全不同的細胞類型，例如心肌細胞（心肌細胞）。通過將源自 HiPSC 的心肌細胞移植或注射到心臟受損區(qū)域，可以恢復一些失去的功能。不幸的是，研究報告稱這種方法會增加心律失常的風險，給臨床試驗帶來主要障礙。

在最近的一項研究中，來自信州大學和慶應義塾大學醫(yī)學院的日本研究小組測試了一種再生心臟治療的新策略，其中包括將來自 HiPSC 的“心臟球體”注射到患有心肌梗塞的猴子體內(nèi)。這項研究由信州大學再生科學與醫(yī)學系的 Yuji Shiba 教授領導，于 2024 年 4 月 26 日發(fā)表在《Circulation》雜志上。

該團隊包括第一作者小林秀樹、信州大學醫(yī)學院心血管內(nèi)科的桑原晃一郎、以及慶應義塾大學醫(yī)學院心血管內(nèi)科的遠山修吾、福田敬一等。在他們的新方法中，研究人員在培養(yǎng)基中培養(yǎng) HiPSC，使其分化為心肌細胞。從培養(yǎng)物中仔細提取和純化心臟球體（三維心肌細胞簇）后，他們將大約 6 × 107 個細胞注射到食蟹獼猴（Macaca fasciculis）受損的心臟中。他們對動物的狀況進行了十二周的監(jiān)測，定期測量心臟功能。隨后，他們在組織水平上分析了猴子的心臟，以評估心臟球體是否可以再生受損的心肌。

首先，研究小組驗證了 HiPSC 是否正確重編程為心肌細胞。他們通過細胞水平的電測量觀察到，培養(yǎng)的細胞表現(xiàn)出心室細胞典型的潛在模式。這些細胞對各種已知藥物也做出了預期的反應。最重要的是，他們發(fā)現(xiàn)這些細胞大量表達粘附蛋白，例如連接蛋白 43 和 N-鈣粘蛋白，這將促進它們的血管整合到現(xiàn)有的心臟中。

隨后，電池從慶應義塾大學的生產(chǎn)設施運往230公里外的信州大學。心臟球體保存在 4°C 的標準容器中，可以毫無問題地承受四個小時的旅程。這意味著將細胞運送到診所時不需要極端的低溫措施，這將使所提出的方法更便宜且更容易采用。

最后，猴子在受損的心室中直接注射心臟球體或安慰劑。在觀察期間，研究人員指出，心律失常非常罕見，治療組中只有兩人在前兩周出現(xiàn)短暫性心動過速（快速脈搏）。通過超聲心動圖和計算機斷層掃描檢查，研究小組證實，與對照組相比，接受治療的猴子的心臟在四周后具有更好的左心室射血，表明其泵血能力更佳。

組織學分析最終表明，心臟移植物已經(jīng)成熟，并且與預先存在的組織正確連接，鞏固了之前的觀察結(jié)果。 “鑒于 HiPSC 衍生的心臟球體簡單的生成過程和有效性，它們有可能成為心臟再生心肌細胞產(chǎn)品的最佳形式，”助理教授 Kobayashi 評論道。 “我們相信這項研究結(jié)果將有助于解決細胞移植后出現(xiàn)的室性心律失常的重大問題，并將大大加速心臟再生治療的實現(xiàn)，”他進一步補充道。

盡管在猴子中進行了測試，但值得注意的是，本研究中使用的心臟球體生產(chǎn)方案是為人類臨床應用而設計的。 “迄今為止獲得的有利結(jié)果足以為我們的臨床試驗（稱為 LAPiS 試驗）開綠燈。我們已經(jīng)在缺血性心肌病患者身上使用了相同的心臟球體，”助理評論道。小林教授。

讓我們都希望 LAPiS 試驗取得巨大成功，為心臟病患者擴大和有效的治療途徑鋪平道路。