Nat Metab?|?王剛等發(fā)現(xiàn)運(yùn)動減肥的免疫開關(guān)：鳶尾素irisin通過IL-33/Tregs軸重塑脂肪代謝

白色脂肪組織，尤其是內(nèi)臟脂肪組織（Visceral Adipose Tissue，VAT），在機(jī)體能量代謝中扮演核心角色。其功能一旦失調(diào)，將引發(fā)肥胖、2型糖尿病及心血管疾病等一系列代謝紊亂問題。值得注意的是，VAT中富含多種免疫細(xì)胞，特別是由Diane Mathis團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的ST2+亞型的調(diào)節(jié)型T細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs），它們通過抗炎及直接抑制脂肪過度分化，有效維持代謝穩(wěn)態(tài)【1,2】。

長期以來，運(yùn)動被公認(rèn)為減肥與維持代謝健康的最有效方式之一，但其背后的分子機(jī)制長期成謎。2012年，Bruce Spiegelman團(tuán)隊(duì)首次鑒定出：運(yùn)動可促使骨骼肌釋放一種名為鳶尾素（irisin）的運(yùn)動因子，從而促進(jìn)脂肪棕色化和能量代謝，實(shí)現(xiàn)減肥效果【3】。然而，鳶尾素是否還介導(dǎo)運(yùn)動帶來的其他代謝益處，其具體的細(xì)胞與分子機(jī)制，一直懸而未決。

2026年4月3日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Diane Mathis與Bruce Spiegelman聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism上發(fā)表題為Irisin ameliorates obesity and insulin resistance via adipose tissue IL-33 and regulatory T cells的文章。研究首次揭示irisin通過誘導(dǎo)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal stromal cells，mSCs）表達(dá)并分泌IL-33促進(jìn)ST2+Tregs的增殖和存活，進(jìn)而維持機(jī)體的胰島素敏感性和代謝穩(wěn)態(tài)【4】。這一發(fā)現(xiàn)首次將運(yùn)動因子、免疫調(diào)控與代謝健康三者直接聯(lián)系在一起，為運(yùn)動減肥提供了全新的免疫學(xué)解釋框架。

由于irisin的半衰期較短，研究人員使用AAV8介導(dǎo)的慢性治療模型，使小鼠血漿irisin濃度持續(xù)維持較高水平長達(dá)6個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在18周高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，irisin顯著提升了能量消耗和胰島素敏感性，小鼠體重顯著下降，且未影響食欲和肌肉量。這一特性避開了現(xiàn)有減肥藥物常見的肌肉流失等嚴(yán)重副作用。然而，在8周短期高脂喂養(yǎng)中，并未觀察到上述變化。這提示irisin的代謝益處可能不僅限于調(diào)控能量消耗，更可能參與免疫代謝調(diào)控。

進(jìn)一步的多維流式細(xì)胞分析揭示irisin可以精準(zhǔn)保護(hù)附睪白色脂肪（eWAT）中的ST2+Tregs免受高脂誘導(dǎo)的肥胖而死亡，而對皮下白色脂肪（iWAT）和棕色脂肪（BAT）中的Tregs則無明顯影響。這種組織特異性的免疫保護(hù)作用，揭示了irisin在體內(nèi)具有精細(xì)的空間調(diào)控能力。

Diane Mathis團(tuán)隊(duì)的前期工作發(fā)現(xiàn)，ST2+Tregs的富集依賴于mSCs分泌的IL-33【5】。通過流式分析，研究者發(fā)現(xiàn)irisin可以在eWAT（而非其他脂肪組織位點(diǎn)）中誘導(dǎo)脂肪前體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為IL-33+mSCs。進(jìn)一步利用IL-33trap阻斷IL-33信號，可完全抑制irisin提供的ST2+Tregs保護(hù)作用及其相應(yīng)的代謝益處。更有意思的是，ELISA檢測發(fā)現(xiàn)irisin促進(jìn)IL-33蛋白在eWAT和iWAT中的分泌，預(yù)示著irisin/IL-33在不同脂肪組織位點(diǎn)中具有不同的調(diào)控機(jī)制。

綜上所述，該研究首次完整闡明了irisin/IL-33/ST2+Tregs這一全新信號軸，為運(yùn)動的代謝益處提供了從分子到細(xì)胞的完整機(jī)制解釋。更重要的是，該機(jī)制天然避免了現(xiàn)有減肥藥物引起肌肉損失等嚴(yán)重副作用，為新一代減肥藥物的開發(fā)提供了極具轉(zhuǎn)化潛力的新靶點(diǎn)。此外，該研究首次揭示了irisin的免疫調(diào)節(jié)功能及其與mSCs的互作功能，為解釋irisin介導(dǎo)的多組織益處提供了“免疫微環(huán)境重塑”這一組織特異性調(diào)控的新范式。

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Diane Mathis和Bruce Spiegelman教授為本研究的共同通訊作者。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院A Mu博士和王剛博士為本研究的第一作者。

王剛現(xiàn)為南京大學(xué)現(xiàn)代生物研究院研究員、博士生導(dǎo)師，長期致力于研究組織特異性免疫-基質(zhì)細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)在維持生理穩(wěn)態(tài)、組織修復(fù)以及代謝調(diào)控中的功能及機(jī)制。運(yùn)用單細(xì)胞測序、多組學(xué)分析、CRISPR基因編輯等技術(shù)，結(jié)合小鼠模型以及患者樣本研究代謝性疾病和自身免疫病發(fā)生發(fā)展過程中的免疫微環(huán)境失衡。實(shí)驗(yàn)室長期招收博士后和生物信息學(xué)科研助理，歡迎感興趣的同仁咨詢和應(yīng)聘。

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01491-2

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Feuerer, M. et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters.Nat. Med.15, 930–939 (2009).

2.G, W. et al. Adipose-tissue Treg cells restrain differentiation of stromal adipocyte precursors to promote insulin sensitivity and metabolic homeostasis.Immunity57, (2024).

3.Bostr?m, P. et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis.Nature481, 463–468 (2012).

4.A, M. et al. Irisin ameliorates obesity and insulin resistance via adipose tissue IL-33 and regulatory T cells.Nat. Metab. https://doi.org/10.1038/s42255-026-01491-2 (2026) doi:10.1038/s42255-026-01491-2.

5.Spallanzani, R. G. et al. Distinct immunocyte-promoting and adipocyte-generating stromal components coordinate adipose tissue immune and metabolic tenors.Sci. Immunol.4, eaaw3658 (2019).

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