GLP-1受體激動(dòng)劑：干眼癥治療的新曙光？

來源：市場資訊

（來源：藥事縱橫）

當(dāng)司美格魯肽等GLP-1受體激動(dòng)劑以“減肥神藥”之名風(fēng)靡全球時(shí)，一個(gè)意想不到的領(lǐng)域正悄然開啟——干眼癥的治療。這種困擾數(shù)億人的眼表疾病，其治療版圖中或?qū)⒃鎏硪粋€(gè)強(qiáng)而有力的全新選項(xiàng)。

干眼癥、衰老與GLP-1受體的隱秘聯(lián)結(jié)

隨著全球人口老齡化加速，干眼癥的疾病負(fù)擔(dān)正以前所未有的速度增加。年齡是干眼癥首要且最重要的危險(xiǎn)因素。

作為負(fù)責(zé)水樣淚液分泌的主要器官，淚腺對衰老過程高度敏感。隨著年齡增長，腺泡細(xì)胞逐漸退化，加之慢性炎癥的持續(xù)影響，導(dǎo)致淚腺的結(jié)構(gòu)和功能受損，從而促進(jìn)干眼癥的發(fā)生發(fā)展。淚腺組織中存在GLP-1受體表達(dá)，這為使用GLP-1受體激動(dòng)劑干預(yù)淚腺衰老進(jìn)程提供了直接的分子靶點(diǎn)。

司美格魯肽逆轉(zhuǎn)淚腺衰老：來自動(dòng)物研究的突破性證據(jù)

發(fā)表于2026年3月的一項(xiàng)最新研究，利用自然衰老小鼠模型揭示了司美格魯肽治療年齡相關(guān)性干眼癥的潛力：長期使用司美格魯肽，可通過恢復(fù)淚腺功能和結(jié)構(gòu)完整性，有效改善年齡相關(guān)性干眼病。

該研究對18月齡的老年小鼠進(jìn)行為期兩個(gè)月的司美格魯肽治療，小鼠被分為三組：1）年輕組：6-8周齡小鼠接受標(biāo)準(zhǔn)飲食。2）老年-對照組：18月齡小鼠接受標(biāo)準(zhǔn)飲食，并每兩天通過皮下注射給予300μl磷酸鹽緩沖鹽水（PBS），持續(xù)兩個(gè)月。3）老年-司美格魯肽組：18月齡小鼠接受標(biāo)準(zhǔn)飲食，并使用司美格魯肽（10μg/mL溶于PBS）治療，每兩天通過皮下注射給予300μl，持續(xù)兩個(gè)月。

該研究結(jié)果表明，司美格魯肽可有效緩解年齡相關(guān)性干眼病，其作用機(jī)制是通過恢復(fù)淚腺的結(jié)構(gòu)與功能實(shí)現(xiàn)的。在自然衰老小鼠模型中，長期司美格魯肽治療顯著改善了淚液分泌減少、角膜上皮損傷等干眼表型，并減輕了淚腺組織中的炎癥浸潤、腺泡萎縮和細(xì)胞凋亡，表明其在組織水平上具有明確的治療效益。

該研究顯示，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步闡明了其細(xì)胞層面的調(diào)控機(jī)制。衰老導(dǎo)致淚腺細(xì)胞組成發(fā)生廣泛重塑，表現(xiàn)為腺泡細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞減少，成纖維細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞及單核/樹突狀細(xì)胞擴(kuò)增，同時(shí)細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)紊亂。司美格魯肽治療廣泛逆轉(zhuǎn)了這些變化，恢復(fù)了腺泡細(xì)胞比例，減少了免疫細(xì)胞浸潤，并使細(xì)胞間信號網(wǎng)絡(luò)更接近年輕狀態(tài)，顯示出對淚腺微環(huán)境的系統(tǒng)性修復(fù)作用。

該研究顯示，在分子機(jī)制層面，司美格魯肽的核心作用是通過抑制細(xì)胞衰老及其相關(guān)病理程序來實(shí)現(xiàn)的。它顯著降低了淚腺中衰老細(xì)胞（尤其是成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的負(fù)荷，減少了衰老相關(guān)分泌表型因子和p21的表達(dá)。具體到不同細(xì)胞類型：①在腺泡細(xì)胞中，減輕氧化應(yīng)激和凋亡；②在成纖維細(xì)胞中，抑制細(xì)胞外基質(zhì)重塑和促纖維化基因表達(dá)，減少膠原沉積；③在巨噬細(xì)胞中，抑制促炎活化和趨化信號。此外，司美格魯肽還降低了血清中的炎癥因子水平，表明其兼具局部和全身性的抗炎衰老調(diào)節(jié)作用。

除衰老相關(guān)干眼癥外，GLP-1受體激動(dòng)劑也顯示出治療其他疾病相關(guān)干眼癥的潛力。

GLP-1治療糖尿病相關(guān)干眼癥：從機(jī)制到臨床證據(jù)

糖尿病是干眼癥的另一大危險(xiǎn)因素，干眼癥在糖尿病患者中患病率在15%到54.3%之間。一項(xiàng)研究描述了名為SM102的新型GLP-1類似物在糖尿病干眼癥小鼠模型中的治療效果。該研究利用db/db糖尿病小鼠，通過苯扎氯銨誘導(dǎo)建立干眼模型，隨后皮下注射給予為期4周、每兩天一次的SM102。

結(jié)果顯示，在淚液分泌方面，SM102治療顯著增加了糖尿病干眼癥小鼠的淚液分泌量，并延長了淚膜破裂時(shí)間，表明淚膜穩(wěn)定性得到顯著提升。在組織病理學(xué)層面，SM102治療使角膜上皮細(xì)胞排列更緊密、分層更良好，顯著逆轉(zhuǎn)了角膜組織損傷。結(jié)膜中負(fù)責(zé)分泌黏蛋白的杯狀細(xì)胞數(shù)量在SM102治療后增加了4至5倍，從細(xì)胞層面恢復(fù)了眼表健康。

在分子機(jī)制層面，SM102治療顯著降低了角膜組織中的丙二醛水平，同時(shí)提高了超氧化物歧化酶活性，表明其增強(qiáng)了眼表的抗氧化防御能力。SM102還顯著降低了促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α的水平，同時(shí)提高了抗炎因子TGF-β1的水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SM102通過抑制MAPKs信號通路中p38、JNK和ERK的磷酸化，抑制炎癥和氧化應(yīng)激發(fā)展。這些結(jié)果表明，SM102通過抗氧化、抗炎和信號通路調(diào)控三重機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了對糖尿病干眼癥的保護(hù)作用。

在一項(xiàng)1型糖尿病小鼠模型研究中，成模12周后給予利拉魯肽滴眼液（0.8 mg/mL，每日5次）治療14天。結(jié)果顯示，局部應(yīng)用利拉魯肽可有效減輕高血糖引起的淚腺損傷，可顯著增加糖尿病小鼠的淚液分泌，其效應(yīng)可被GLP-1受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)。機(jī)制研究表明，利拉魯肽通過減輕淚腺炎癥浸潤、抑制NLRP3炎癥小體活化、減少細(xì)胞凋亡、緩解纖維化以及恢復(fù)自噬功能，有效保護(hù)了淚腺結(jié)構(gòu)與功能。該研究證實(shí)局部應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑對糖尿病干眼癥具有治療潛力。

來自多項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究的臨床證據(jù)，共同揭示了GLP-1對糖尿病相關(guān)干眼癥的潛在益處。

臺(tái)灣地區(qū)的大規(guī)模真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析顯示，與單用二甲雙胍相比，GLP-1受體激動(dòng)劑單藥治療可顯著降低干眼癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，表明其強(qiáng)效的保護(hù)作用。

另一項(xiàng)利用臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn)研究數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn)，使用GLP-1受體激動(dòng)劑的患者干眼癥和淺層角膜炎發(fā)生率顯著降低，調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比（aHR）分別為0.853、0.670，保護(hù)效應(yīng)在60歲以下的患者中更為顯著。

一項(xiàng)針對2型糖尿病患者的病例對照研究顯示，使用GLP-1受體激動(dòng)劑（單用或聯(lián)合用藥）的患者，其淚液分泌量（中位15毫米）和淚膜破裂時(shí)間（中位10秒）均顯著優(yōu)于未使用該藥物的患者（分別為7.5毫米和5.85秒），表明GLP-1類藥物有助于改善糖尿病相關(guān)的干眼癥。

上述觀察性研究雖然不能建立因果關(guān)系，但為GLP-1的眼表保護(hù)作用提供了重要的人群證據(jù)。

GLP-1治療肥胖相關(guān)干眼癥：來自大規(guī)模真實(shí)世界研究的啟示

肥胖同樣是干眼癥的重要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)大規(guī)模真實(shí)世界研究在肥胖但無糖尿病人群中證實(shí)了GLP-1受體激動(dòng)劑對眼健康的保護(hù)作用。該研究基于TriNetX美國協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，納入BMI≥27kg/m2的肥胖患者，對比了使用不同減重藥物后的眼部結(jié)局。

結(jié)果顯示，與使用傳統(tǒng)減重藥物如芬特明/托吡酯、納曲酮/安非他酮的患者相比，使用司美格魯肽的患者干眼癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。具體而言，司美格魯肽組與芬特明組相比，干眼癥風(fēng)險(xiǎn)比為0.61，與納曲酮/安非他酮組相比為0.36，這一保護(hù)效應(yīng)在BMI≥30kg/m2的重度肥胖亞組中仍然一致。

更具說服力的是，替爾泊肽與司美格魯肽在眼部結(jié)局方面無顯著差異，二者均展現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)減重藥物的眼保護(hù)作用。這表明，GLP-1受體激動(dòng)劑的眼表保護(hù)效應(yīng)不是特定分子的偶然發(fā)現(xiàn)。

機(jī)制層面，肥胖癥中的干眼病與慢性低度炎癥、淚膜成分改變有關(guān)，這可能是通過脂肪組織相關(guān)的促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的。司美格魯肽與較低的干眼病發(fā)生率之間的關(guān)聯(lián)，與其已證實(shí)的抗炎特性相符，這種抗炎作用可能延伸至眼表組織。

總結(jié)與思考：GLP-1獲批干眼癥還有多遠(yuǎn)

現(xiàn)有證據(jù)表明，GLP-1受體激動(dòng)劑在干眼癥治療領(lǐng)域展現(xiàn)出令人鼓舞的應(yīng)用前景，下一步需要更大規(guī)模、更長隨訪、專門針對干眼癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)來驗(yàn)證療效。劑型革命是推動(dòng)臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。目前口服司美格魯肽已上市，口服GLP-1受體激動(dòng)劑奧氟格列?。∣rforglipron）也正在申請上市，證明了GLP-1受體激動(dòng)劑通過胃腸道吸收的可行性。

滴眼液是最令人期待的給藥方式，正如上文所述，局部應(yīng)用含利拉魯肽的眼用溶液可顯著增加小鼠淚液分泌、減輕淚腺炎癥，這為開發(fā)GLP-1受體激動(dòng)劑滴眼液治療干眼癥提供了直接證據(jù)。

GLP-1受體激動(dòng)劑能否成為改寫干眼癥治療史的下一個(gè)里程碑？當(dāng)減肥神藥的光環(huán)逐漸褪去，它作為抗炎、抗衰老多面手的真正價(jià)值才剛剛顯現(xiàn)。這種困擾數(shù)億人的眼表疾病，其治療版圖中或?qū)⒃鎏硪粋€(gè)強(qiáng)而有力的全新選項(xiàng)。

參考文獻(xiàn)

[1] Zuo X, et al. Free Radic Biol Med. 2026; In Press.

[2] Pan LY, et al. Front Med (Lausanne). 2022;9:980714.

[3] Hao Y, et al. Bioengineered. 2022;13(3):5467-5479.

[4] Sun Y, et al. Am J Pathol. 2025;195(4):797-810.

[5] Fan YC, et al. Healthcare (Basel). 2023;11(20):2749.

[6] Ottonelli G, et al. Clin Ophthalmol. 2025;19:3829-3836.

[7] Huang YN, et al. Commun Med (Lo