自然·通訊 | 溫州醫科大學葉浡之/黃偉劍/浙江大學尹德領揭示線粒體自噬新機制

急性心肌梗死是全球范圍內致死致殘的主要病因之一。目前，通過溶栓或介入手術實現心肌再灌注是挽救缺血心肌的標準療法，但這一過程本身可能引發“心肌缺血/再灌注損傷”，導致心肌細胞發生鐵死亡等多種形式的死亡。由于心肌細胞再生能力極差，如何有效抑制其死亡、保護心臟功能，是臨床亟待解決的難題。谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）作為抑制鐵死亡的關鍵酶，其在心肌損傷中的作用機制尚不完全明確，尤其是其與線粒體功能的關系，成為了領域內的研究熱點。

2026年3月29日，溫州醫科大學附屬第一醫院葉浡之、黃偉劍、浙江大學尹德領團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）發表題為“Cardiomyocyte-derived GPX4 stabilizes BNIP3 to facilitate mitophagy and mitigate myocardial ischemia/reperfusion injury”的研究成果。該研究揭示了心肌細胞來源的GPX4通過穩定BNIP3蛋白，促進線粒體自噬，從而在心肌缺血/再灌注損傷中發揮關鍵保護作用的全新機制。

研究團隊首先利用空間轉錄組學和單細胞測序技術，描繪了GPX4在心肌損傷中的時空分布圖譜。結果顯示，GPX4在心肌梗死區域的表達顯著降低，而在邊界區和正常區高表達，且主要定位于心肌細胞。進一步，在臨床心肌梗死患者血清中發現，GPX4水平與GRACE評分呈負相關，低水平GPX4預示著更差的預后，確立了GPX4與心肌損傷的臨床關聯。

為了明確GPX4的功能，團隊構建了心肌細胞特異性過表達GPX4的小鼠模型。結果顯示，過表達GPX4能顯著減少小鼠心肌梗死面積，降低血清心肌損傷標志物（cTnT、CK-MB、LDH）水平，并減少心肌細胞凋亡。相反，使用GPX4特異性抑制劑RSL3則會加重這些損傷。在長達四周的慢性心肌損傷模型中，GPX4過表達有效改善了小鼠心臟的射血分數和短軸縮短率，減輕了心肌纖維化和心室重構，表明GPX4具有持續的心臟保護作用。

深入機制研究發現，GPX4對心肌的保護作用與其維持線粒體功能密切相關。過表達GPX4能顯著恢復缺氧/復氧處理的心肌細胞及損傷心臟組織的線粒體呼吸功能，提高ATP水平和線粒體膜電位，并減輕線粒體嵴的損傷。為尋找具體分子靶點，團隊通過免疫共沉淀聯合質譜分析，首次鑒定出BNIP3是GPX4的直接結合蛋白。GPX4與BNIP3的結合顯著增強了BNIP3介導的線粒體自噬，促進了受損線粒體的清除。敲低BNIP3后，GPX4的保護作用隨之消失，證實了該通路的關鍵性。

研究進一步闡明，GPX4是通過抑制BNIP3的泛素-蛋白酶體降解來穩定其表達的。機制上，GPX4招募了去泛素化酶USP20，兩者形成復合物。通過分子動力學模擬和表面等離子體共振技術，研究證實GPX4的U46位點增強了USP20與BNIP3的相互作用，特異性去除了BNIP3第131位賴氨酸（K131）上的泛素鏈，從而保護BNIP3免受降解。在心肌特異性USP20敲除小鼠中，GPX4過表達無法再發揮其保護心肌、改善線粒體功能和抑制心室重構的作用，確證了USP20在GPX4-BNIP3信號軸中的核心地位。

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