Cell子刊：浙江大學(xué)潘利強(qiáng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)新型ADC——ubitaADC，增強(qiáng)內(nèi)吞作用和溶酶體遞送，提高抗癌效果

編輯丨王多魚

排版丨水成文

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類由抗體（Antibody）、細(xì)胞毒性藥物（Cytotoxic Agent）以及將兩者連接起來的連接子（Linker）組成的新型靶向癌癥治療藥物，其作用機(jī)制依賴于抗體介導(dǎo)的受體結(jié)合、內(nèi)化以及溶酶體加工，從而將細(xì)胞毒性藥物遞送至腫瘤細(xì)胞。然而，ADC 藥物的療效往往受到控制受體命運(yùn)的基本生物學(xué)限制的制約，包括內(nèi)化效率低下、溶酶體運(yùn)輸受限以及對(duì)傳統(tǒng)抗體療法產(chǎn)生耐藥性。

這些局限性指向了該領(lǐng)域的一個(gè)更廣泛的挑戰(zhàn)——大多數(shù) ADC 藥物被動(dòng)依賴于內(nèi)在的受體轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，而這些途徑并非為細(xì)胞內(nèi)藥物遞送而優(yōu)化。

2026 年 3 月 25 日，浙江大學(xué)藥學(xué)院潘利強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)（莊鑫磊博士為論文第一作者）在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發(fā)表了題為：Receptor-ubiquitination-targeting antibody-drug conjugates for enhanced endocytosis and lysosomal delivery 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種受體泛素化靶向 ADC（ubitaADC），能夠增強(qiáng)內(nèi)吞作用和溶酶體遞送，從而提高抗腫瘤效果。UbitaADC 適用于多種受體，并能實(shí)現(xiàn) ADC 的模塊設(shè)計(jì)，從而為提高 ADC 的性能提供了一個(gè)可推廣的框架。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確立了受體泛素化（Receptor Ubiquitination）是一種可編程機(jī)制，能夠主動(dòng)控制 ADC 治療中的受體運(yùn)輸。

研究團(tuán)隊(duì)引入了一種受體泛素化靶向 ADC（receptor-ubiquitination-targeting ADC，簡(jiǎn)稱為ubitaADC）策略，該策略將基于抗體的靶向與膜相關(guān) E3 泛素連接酶的選擇性募集相結(jié)合，從而將細(xì)胞毒性有效載荷的遞送與促進(jìn)內(nèi)吞作用和溶酶體處理的細(xì)胞質(zhì)量控制途徑相耦合。通過將工程化的 RSPO2 FU 結(jié)構(gòu)域與抗體融合，ubitaADC 使腫瘤相關(guān)受體重定向至泛素化依賴的內(nèi)吞途徑，從而加快內(nèi)化并增強(qiáng)溶酶體運(yùn)輸。

以 EGFR 和 HER2 的靶向系統(tǒng)作為典型示例，研究團(tuán)隊(duì)證明了該策略在保持高親和力抗原識(shí)別的同時(shí)，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)膜相關(guān) E3 泛素連接酶 RNF43 和 ZNRF3 的可控結(jié)合，從而在多種結(jié)直腸癌模型中（包括對(duì)傳統(tǒng)抗體產(chǎn)生獲得性耐藥的情況下）提高細(xì)胞內(nèi)有效載荷的遞送和細(xì)胞毒性反應(yīng)和腫瘤殺傷效果。在體內(nèi)，ubitaADC 相比傳統(tǒng) ADC 相比表現(xiàn)出更優(yōu)的抗腫瘤功效。

該研究的亮點(diǎn)：

• UbitaADC 促進(jìn)受體的內(nèi)吞作用和溶酶體遞送；

• UbitaADC 通過與膜相關(guān) E3 泛素連接酶結(jié)合來驅(qū)動(dòng)泛素化依賴的內(nèi)化；

• 泛素化驅(qū)動(dòng)的運(yùn)輸增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)有效載荷的遞送；

• UbitaADC 適用于多種受體，并能實(shí)現(xiàn)模塊化 ADC 技術(shù)設(shè)計(jì)。

通過將受體泛素化重新定義為一種設(shè)計(jì)原則，而非受體結(jié)合的下游結(jié)果，這項(xiàng)工作為提高 ADC 藥物的性能提供了一個(gè)可推廣的框架。更廣泛地說，它擴(kuò)大了用于操控癌細(xì)胞受體命運(yùn)的化學(xué)生物學(xué)工具箱，并表明有機(jī)會(huì)將靶向蛋白質(zhì)調(diào)控與下一代藥物偶聯(lián)技術(shù)相結(jié)合。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00070-X