補體靶向治療的臨床價值：補體抑制劑助力多重治療無應答高度活動難治性MG患者快速達標并長期維持

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立足臨床，探索補體抑制在高度活動性難治性MG中的治療價值。

重癥肌無力（MG）是一種獲得性神經-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，主要表現為全身骨骼肌波動性無力和易疲勞[1]。法國一項研究顯示，在一年內，約14.3%的MG患者至少經歷一次病情加重，加重后平均住院時間為5.9天；約2.1%至少經歷一次肌無力危象（MC），相關平均住院時間為17.7天[2]，這反映了MG疾病的波動性與病情進展的不確定性，也提示臨床需重視對患者病程的動態監測與管理。

隨著治療目標的提升，生物制劑越來越廣泛地應用于MG患者。其中補體C5抑制劑已成為重要的治療選擇，可助力患者盡早達到治療目標、長期穩定控制癥狀并實現激素減量。目前，補體C5抑制劑的臨床適用場景是真實世界探索的重要方向。基于此，本文通過介紹徐州醫科大學附屬醫院張勇教授團隊報道的一例臨床案例[3]——該患者使用多種傳統及新型治療手段仍反復出現危象，疾病活動度高，符合難治性gMG定義*，在轉換為依庫珠單抗治療后達到最小癥狀表達（MSE），并結合相關循證證據，探討依庫珠單抗在此類患者中的治療價值。

（*：根據《中國難治性全身型重癥肌無力診斷和治療專家共識（2024版）》的定義：難治性gMG是指對常規免疫治療藥物反應有限、不能耐受藥物不良反應或病情易反復、難以達到治療目標的一類疾病。）

高度活動性難治性gMG：從反復危象到持續MSE的診療突破路徑

病例情況介紹：

患者，男，69歲，于2020年確診為MG，胸部CT未發現胸腺異常，血清檢測提示AChR抗體與Titin抗體陽性。患者對多種治療手段應答與耐受性不佳，反復出現危象[3]。

圖 患者接受依庫珠單抗治療前的診治經過

依庫珠單抗治療后的隨訪結果：

經依庫珠單抗治療第3天（艾加莫德初始治療后第67天）患者呼吸困難癥狀顯著改善，成功脫機；第70天（艾加莫德初始治療后）轉回普通病房，第87天（艾加莫德初始治療后）順利出院，此時MG-ADL評分降至3分，QMG評分9分，MGFA分型為Ⅲa型[3]。

出院后患者繼續接受依庫珠單抗維持治療（1200mg/2周），聯合小劑量潑尼松（5mg/天）及溴吡斯的明，并接種了腦膜炎球菌疫苗。隨訪期間癥狀持續改善，MG-ADL評分穩定在1分，QMG評分維持在6-7分，MGFA分型維持在Ⅱa型，且治療期間未出現不良反應，達到了最小癥狀表達（MSE），實現了長期臨床緩解[3]。

圖 患者經艾加莫德和依庫珠單抗治療后MG-ADL評分變化

圖 患者經艾加莫德和依庫珠單抗治療后血清IgG變化

靶向治療：聚焦抗體相關致病機制與臨床療效

抗體滴度與臨床表現不平行

從發病機制來看，AChR抗體是MG最常見的致病性抗體，其致病機制主要包括補體激活介導的突觸后膜結構破壞和抗體直接作用（阻斷受體結合、促進內化降解）[3]。值得關注的是，補體激活可在84.8%的樣本中被觀察到[4]，是AChR自身抗體介導的MG發病的主要致病機制，且C5a的水平還可能與疾病嚴重程度相關[5]。

從臨床特征來看，抗AChR抗體在亞類、輕鏈類型、對不同AChR 表位的親和力和特異性方面有很大差異，不同患者體內AChR抗體的致病方式和效力各異，抗體水平與臨床嚴重程度并非簡單線性相關[6]。有研究顯示，經FcRn拮抗劑、B細胞耗竭療法治療后患者IgG水平降低約30%-70%[7,8]，殘余的AChR抗體仍可能引起補體激活及其所致的神經肌肉結構損傷。此外，艾加莫德治療間期存在IgG水平回升的情況[9]，有病例研究顯示艾加莫德治療可出現抗體超調現象（治療后抗AChR抗體超過治療前水平），導致MG加重，這可能與艾加莫德降低血漿IgG和自身抗體水平從而導致外周血淋巴細胞中B細胞數量增加、記憶B細胞被激活，以及抗體反饋抑制作用減弱后抗體合成增加有關[10]。

本例患者接受艾加莫德治療后盡管血清抗體滴度下降，但癥狀在短暫的改善后快速進展為MC，進一步驗證抗AChR抗體的總抗體滴度與臨床嚴重程度無絕對相關性，也提示對于抗體致病機制復雜的難治性MG患者，單純清除總IgG的治療方案可能難以達到理想療效。此外，該患者治療耐受性差，IVIg治療因嚴重惡心、嘔吐及胸悶被迫停止，他克莫司也因嚴重腹瀉和嘔吐無法持續，這也為后續治療方案的選擇提出了更高的安全性要求。

作用機制與臨床療效關聯性：

艾加莫德為人IgG1衍生的Fc片段，可與IgG競爭性結合FcRn，從而阻斷IgG再循環，促進致病性IgG的清除[1]。補體激活是導致突觸后膜結構直接損傷的關鍵環節。依庫珠單抗通過高親和力特異性結合人類末端補體蛋白C5，阻斷C5裂解成C5a和C5b，從而有效抑制C5a誘導的促炎細胞趨化性和 C5b誘導的膜攻擊復合物的形成[1]，進而阻止突觸后膜的結構損傷。《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2025版）》明確指出，高度活動性MG應在診斷后早期啟動更高療效的治療藥物，如依庫珠單抗、艾加莫德、利妥昔單抗等[1]。

在快速起效方面，REGAIN研究顯示依庫珠單抗首劑給藥后至少1小時檢測，92%患者在血清依庫珠單抗峰濃度時都可實現補體C5的完全抑制（92%的患者游離C5<0. 5μg /ml；87%的患者體外溶血率<20%）[11]；敏感性分析顯示，接受依庫珠單抗治療的患者在第1周時MG-ADL總分較基線顯著改善（p=0.0125）[12]；其長期開放標簽研究的安全性數據顯示，依庫珠單抗中位暴露22.7個月，長期安全性及耐受性良好，未報告腦膜炎球菌感染病例[13]。

ADAPT研究是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，證實了艾加莫德對于gMG患者的療效與安全性。該研究在2018年9月5日至2019年11月26日期間，共招募了167名年齡≥18歲、AChR抗體陽性（占比77%）或陰性的gMG患者。結果顯示，在AChR抗體陽性gMG患者中，與安慰劑相比，艾加莫德組在首個治療周期實現MG-ADL應答的患者比例更高（68% vs 29%，OR=4.95；95%CI：2.21–11.53，p<0.0001）；安全性方面，艾加莫德組與安慰劑組均出現與治療相關的不良事件，其中最常見的為頭痛（艾加莫德組：29%； 安慰劑組：28%）和鼻咽炎（艾加莫德組：12%；安慰劑組：18%）[16]。

來自臨床實踐的證據進一步印證了依庫珠單抗在高度活動性難治性MG患者中具有快速起效、持久緩解的優勢。廣州中醫藥大學第一附屬醫院江其龍教授團隊報道的系列病例顯示，4例AChR抗體陽性的高度活動性難治性MG患者在接受依庫珠單抗治療1周后，MG-ADL及QMG評分可出現下降；經過12次治療后，所有患者臨床癥狀持續改善，平均MG-ADL評分由基線的22分降至4.75分，平均QMG評分由基線的30.5分降至14分；其中3例成功拔除氣管導管，所有患者未再發生MC，且治療期間未見與依庫珠單抗相關感染[14]。

一項意大利的真實世界研究為依庫珠單抗的臨床應用提供了更貼近實際診療環境的證據。該研究同時評估了依庫珠單抗和艾加莫德治療gMG患者的真實臨床結局，重點關注了兩種藥物治療過程中患者的激素減量情況。研究共納入63名患者，其中32名AChR抗體陽性的難治性gMG患者接受依庫珠單抗治療，31名難治性gMG患者接受艾加莫德治療。結果顯示，隨訪24周時，依庫珠單抗組患者的激素平均日劑量由基線的20.3±18.7mg降至3.7±5.7 mg，平均減少16.7mg（95%CI：–10.8~–22.5；P<0.001），降幅達79.12%；艾加莫德組由基線的12.4±16.4mg降至7.1±11.5mg，平均減少5.2mg（95%CI：–1.9~–8.6；P=0.003），降幅為38.23%。在激素減量速度方面，依庫珠單抗為13.1mg/月，艾加莫德組為3.2mg/月（P=0.001）[15]。

本例患者處在MG高度活動狀態，癥狀反復波動且控制不佳，在既往病程中使用過溴吡斯的明、甲潑尼龍、MMF、艾加莫德、IVIg、他克莫司等多種治療方案，均因應答不佳或耐受性差失敗，最終出現反復出現危象并迅速進展為MC且脫機困難。在多種治療方案失敗后，經依庫珠單抗治療3天仍成功脫機，4周內臨床癥狀改善，最終達到MSE并長期維持，且全程無不良事件發生，這與指南推薦及作用機制高度契合，也為治療耐受性差的AChR抗體陽性難治性gMG患者提供了新的有效治療選擇。

小結

MG作為一種異質性顯著的自身免疫性疾病，其發病機制與抗體介導的病理過程密切相關且極為復雜，其中補體激活是AChR自身抗體介導的MG發病的主要致病機制。補體C5抑制劑通過精準靶向末端補體C5，阻斷膜攻擊復合物形成及促炎因子釋放。在MG精準治療中，應重視補體激活這一普遍致病路徑，結合患者臨床表型與病理機制選擇方案，同時兼顧功能狀態與客觀檢查結果，優化個體化治療策略。

專家簡介

張勇 教授

徐州醫科大學附屬醫院

• 徐州醫科大學附屬醫院神經內科副主任，主任醫師，博士生導師
  

• 中國罕見病聯盟重癥肌無力協作組成員
  

• 江蘇省醫學會神經病學分會神經感染與免疫疾病學組成員
  

• 江蘇省卒中學會神經免疫專委會副主任委員
  

• 江蘇省研究型醫院學會神免感染與免疫專業委員會副主任委員
  

• 徐州市醫學會神經病學分會神經免疫與感染學組組長
  

• 主要從事重癥肌無力免疫發病機制及治療的臨床與基礎研究
  

• 主持國家自然科學基金面上項目, 江蘇省自然科學基金, 江蘇省衛生健康委員會醫學科研項目等課題11項, 獲江蘇省醫學新技術引進獎二等獎1項
  

• 以第一或通訊作者在 Science Advances, EClinicalMedicine, Journalof Neuroinflammation等國際期刊發表論文29篇

本文審稿專家：張勇教授

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審批編碼： CN-178789 過期日期：2026-06-13

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