饒毅團隊最新研究論文

題圖 | Pixabay

撰文 | 王聰

我們的身體內部有一個精密的“生物鐘”，它控制著睡眠-覺醒周期、體溫波動、激素分泌等生理過程的晝夜節律。這個生物鐘的核心是一組相互作用的蛋白質，其中 PER2 蛋白是生物鐘的核心調控因子，其穩定性直接影響生物鐘的周期長度，當 PER2 蛋白的第 662 位絲氨酸（S662）被磷酸化修飾時，PER2 蛋白會變得穩定，生物鐘周期延長；反之，如果這個位點不能被磷酸化修飾，PER2 蛋白降解加快，生物鐘周期縮短。

早在 2001 年，科學家就發現PER2基因的 S662G 突變（絲氨酸變為甘氨酸）會導致家族性睡眠相位前移（FASP）綜合征，這是一種常染色體顯性遺傳的晝夜節律紊亂，表現為睡眠相位前移（通常比正常人早睡早起約 4 個小時），且他們的生物鐘周期也明顯縮短。這一發現凸顯了 S662 磷酸化在生物鐘調控中的關鍵作用，但 25 年來，科學家們一直在尋找真正在體內磷酸化這一位點的“生理性激酶”。

近日，饒毅教授團隊（劉玉祥、李揚、余騰輝、王濤為論文共同通訊作者）在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發表了題為：Discovery of MARK2 as a physiological kinase for PER2 in the mammalian clock 的研究論文。

這項工作不僅鑒定出了長期尋找的、對PER2進行關鍵磷酸化修飾的生理激酶——MARK2，解決了領域內存在的一個長達 25 年的未解之謎，還展示了在遺傳學方法之外，生化方法對于揭示生命復雜現象背后的精確分子機制具有不可替代的強大作用。這一發現為理解睡眠障礙的分子機制提供了全新視角，也為睡眠障礙的治療帶來了潛在新靶點。

圖：論文截圖

核心發現：

• 生化純化鑒定出 MARK2 是 PER2 S662 激酶；

• MARK2 介導的磷酸化修飾穩定 PER2 蛋白；

• MARK2 以 S662 依賴的方式調控細胞的晝夜節律周期；

• 在小鼠中神經元敲除 MARK2 會導致活動相位前移和周期縮短。

圖：論文截圖

饒毅團隊此前曾發現，CK1δ、CK1ε，TSSK1、TSSK2，以及 SIK1、SIK2、SIK3 能夠磷酸化修飾 PER2 S662，可能是其激酶。然而，敲除這 7 個基因中的任何一個，均未觀察到預期中的相位前移表型。

生化純化的勝利：MARK2 的發現

為了尋找真正的 PER2 S662 激酶，饒毅團隊采用了經典的生化純化方法。他們從大量培養的 HEK293 細胞中提取蛋白質，通過六步色譜純化，最終分離出了能夠磷酸化 PER2 S662 的活性成分。

質譜分析結果顯示，活性最強的成分中含有 MARK2 和 MARK3。進一步的實驗證實，MARK2 和 MARK3 確實能夠直接磷酸化 PER2 S662 位點，而其他候選激酶如 GSK-3β、MKNK1 等則沒有這一功能。

MARK2 如何調控生物鐘？

機制研究表明，MARK2 通過磷酸化 PER2 S662 位點來穩定 PER2 蛋白，從而延長生物鐘周期。當 MARK2 活性缺失時，PER2 穩定性下降，降解加快，導致生物鐘周期縮短。

在細胞實驗中，敲除 MARK2 基因會導致晝夜節律周期顯著縮短，且這一效應完全依賴于 PER2 S662 位點。更重要的是，在小鼠大腦神經元中特異性敲除 Mark2 基因后，小鼠表現出與人類 FASP 患者相似的表型——活動相位前移和周期縮短。而 Mark3 或 Mark4 基因敲除的小鼠則沒有這種表型，這證明了 MARK2 在體內晝夜節律調控中是必不可少的。

AMPK 相關激酶家族的集體作用

有趣的是，MARK2 屬于 AMPK 相關激酶（ARK）家族。研究團隊測試了所有 21 個 ARK 家族成員，發現其中多個成員（包括 MARK1-4、SIK1-3、TSSK1-2）都能在體外磷酸化 PER2 S662。這表明 ARK 家族可能在生物鐘調控中扮演集體角色，通過調控 PER2 和其他蛋白質的磷酸化狀態來精細調控晝夜節律。

研究意義與未來展望

這項研究不僅解決了一個 25 年來的科學謎題，還展示了生化方法在解決生理學問題中的強大威力。MARK2 作為 PER2 S662 位點生理性激酶的發現，為理解生物鐘調控機制提供了關鍵拼圖。

從臨床角度看，這一發現為睡眠障礙的治療提供了潛在新靶點。通過調控 MARK2 的活性，未來可能開發出針對生物鐘紊亂的新型治療方法，幫助倒班工作者、跨時區旅行者以及患有睡眠相位障礙的人群調整生物鐘。

此外，研究還提示 ARK 激酶家族可能在更廣泛的生理過程中發揮作用，值得進一步探索。隨著對生物鐘調控網絡理解的深入，我們有望開發出更加精準的時序療法，優化藥物治療時間，提高療效并減少副作用。

這項研究再次證明，基礎科學的突破往往能為解決臨床問題奠定堅實基礎。從基因突變到蛋白質修飾，從細胞實驗到動物模型，多層次的證據鏈共同揭示了MARK2在生物鐘調控中的核心作用，為睡眠醫學和時序生物學領域開啟了新的研究方向。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00062-0

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