Immunity?|?HIF-1α+?T細胞——肺部免疫網絡的“總指揮”

撰文 |咸姐

傳統觀點認為，適應性免疫應答始于淋巴結，而后由效應細胞在感染組織執行功能，這種“由內而外”的模式是免疫學的基本框架。然而，在感染或炎癥刺激下，肺部會形成異位淋巴結構，即 由 T細胞、B細胞、樹突細胞、巨噬細胞和基質細胞組成的三級淋巴結構 （T LS ） ，這些結構不僅是局部抗體產生的場所，還被發現具備獨立啟動T細胞應答的能力，暗示組織局部存在更為復雜的免疫調控網絡【1】。盡管 T LS的重要性日益凸顯，但T細胞在其微環境中的分化命運及其調控信號仍知之甚少。

T細胞的多樣化受多種因素調控，包括抗原受體的結合、細胞因子、缺氧環境以及營養物質的可用性，所有這些因素都在時間和空間上受到動態調控。這些信號在TLS內外的分布，很可能在引導組織T細胞的命運方面發揮著核心作用。 例如，有研究發現， 流感病毒感染可誘導肺部產生異質性的組織駐留CD4+ T細胞，包括定位于TLS的T細胞 駐留 輔助（TRH）細胞和分布于整個組織的Th1細胞。TRH細胞與淋巴器官中的 濾泡輔助T細胞 （Tfh）細胞類似，需要Bcl6表達，支持局部抗體應答。值得注意的是，TRH細胞可進一步分為Bcl6調控和HIF-1α調控的兩個不同亞群【2,3】。 雖然 Bcl6在T細胞中的作用已被廣泛記錄，但HIF-1α 作為細胞感知氧分壓和代謝應激的核心轉錄因子 ， 其在T細胞中的功能研究存在諸多爭議：既有研究顯示其促進Th17和Treg分化，也有證據表明其抑制Th1應答或在CD8+組織駐留記憶T細胞中發揮促進效應。這種功能異質性可能源于傳統基因模型無法區分HIF-1α在淋巴器官與組織局部的時空特異性作用。

近日，來自瑞士巴塞爾大學的Carolyn G. King團隊在Immunity在線發表題為HIF-1α+ CD4+ T cells coordinatea tissue-resident immune cell network in the lung的文章，通過空間轉錄組學與時間特異性基因編輯手段，精準解析HIF-1α在肺部CD4+ T細胞中的動態分布及其在TLS微環境中的功能，發現HIF-1α 的活性能夠維持一群肺部駐留的 CD4? T 細胞，這些細胞組織起一個依賴于 IL-21 的免疫網絡，從而在感染和癌癥過程中整合局部保護性免疫反應。

本文研究人員 利用Xenium空間轉錄組學技術 ，對流感感染1 4 天后的小鼠肺組織進行了 高分辨率解析，以探究肺部 T LS內免疫細胞的空間互動 。 通過基于Cd79b基因表達識別TLS結構并結合細胞距離分析，研究 結果 揭示了TLS內部高度有序的細胞布局 ，其中 B細胞主要聚集在核心區，而樹突狀細胞、巨噬細胞、T細胞和漿細胞則富集于外周，形成一個清晰的圈層結構。 研究人員發現， TLS核心區富集了與生發中心 （G C ） B細胞和Tfh相關的基因，且其結構呈現與次級淋巴器官相反的“倒置”組織（暗區基因在 邊緣 ，明區基因在內 部 ） ; 而TLS邊界區域則高表達與T細胞招募相關的趨化因子以及低氧和TGF-β信號通路相關的基因。 這些發現表明， TLS內部存在復雜的空間功能分區，其外圍獨特的微環境可能通過低氧和特定信號分子驅動HIF-1α的活性，從而為局部T細胞的進一步分化提供了特定生態位。

隨后，研究人員 通過單細胞測序分析發現，流感感染后肺部CD4+ T細胞的HIF-1α轉錄活性高于淋巴結，并于感染后第30天達峰 。基于 Egln3-YFP報告小鼠（HIF-1α轉錄活性的指示系統） 的實驗 證實，肺內HIF-1α活性主要局限于FR4+的TRH細胞亞群，其表達呈瞬時性，在感染后期逐漸減弱 ，并且 獨立于循環T細胞，受局部微環境信號驅動。 此外，研究人員還發現， 在感染早期（第14天），HIF-1α蛋白廣泛分布于TLS內部，而到第30天 則 主要定位于TLS的外圍邊界。這種分布模式的動態變化與Bcl6的抑制作用相關：誘導性刪除Bcl6導致HIF-1α表達上調，并使CD4+ T細胞更易積聚在TLS外部 。同時， 阻斷TLS的形成 使得 Egln3-YFP+ CD4+ T細胞的數量顯著減少，證明這群HIF-1α活性細胞的產生或維持依賴于局部TLS微環境。

與此同時，研究人員 通過誘導性CD4-CreERT2小鼠模型，在流感感染后第15天啟動Hif1a基因缺失，以排除HIF-1α在T細胞初始活化階段的影響，特異性探究其在肺組織局部的作用 。研究結果顯示， Hif1a缺失導致肺內流感特異性CD4+組織駐留T細胞總數減少約10倍，但循環T細胞和淋巴結Tfh細胞未受影響，且TRH細胞總數變化不顯著，而CXCR6+ TRH亞群和Th1細胞顯著減少。 此外，分析顯示， HIF-1α活性最高的Egln3-YFP+ TRH細胞高表達IL-21，Hif1a缺失后Il21轉錄水平及肺組織IL-21蛋白均下降，伴隨PD-1表達降低。體外實驗 也顯示， Hif1a缺失的CD4+ T細胞在誘導條件下Blimp-1和IL-21表達減少。通過氣管內給予外源性IL-21處理，可恢復Hif1a缺失小鼠肺內CXCR6+ TRH和Th1細胞的數量及PD-1表達，而對對照小鼠影響甚微。這些結果表明，HIF-1α通過驅動TRH細胞產生IL-21，以旁分泌或自分泌方式支持CXCR6表達和肺組織駐留T細胞亞群的維持。

進一步地，研究人員發現， Hif1a缺失小鼠的肺泡巨噬細胞數量減少，MHC-II、CD86和LFA-1表達下調，而 外源性 補充IL-21可恢復這些缺陷。通過混合骨髓嵌合體實驗證實，巨噬細胞內在的IL-21R信號對其在感染后的恢復至關重要。此外，Hif1a缺失導致肺組織駐留NK細胞（主要為CXCR6+ Eomes+ ILC1樣細胞）選擇性減少，而淋巴結、脾臟和肝臟的NK細胞未受影響，補充IL-21同樣可恢復該群細胞。在B細胞應答方面，Hif1a缺失小鼠肺內 G C B細胞、CCR6+ CXCR3+記憶B細胞及IgA+ B細胞數量下降，呼吸道IgA抗體滴度降低，且這種影響具有時間依賴性：第15天缺失Hif1a同時影響GC B細胞和IgA，而第25天缺失主要影響IgA。外源性IL-21同樣可恢復這些B細胞缺陷。空間轉錄組學和免疫熒光染色顯示，IL-21蛋白主要定位于TLS外周，而其響應信號在TLS核心及外周免疫細胞中均可檢測到，提示IL-21在局部形成濃度梯度，協調多細胞類型的應答。這些結果表明，HIF-1α+ CD4+ T細胞通過IL-21整合了肺泡巨噬細胞、肺駐留NK細胞和局部體液免疫，構成一個協同保護性的肺部免疫網絡。

最后， 通過異源性流感病毒感染模型和肺腺癌腫瘤模型 證實， HIF-1α+ CD4+ T細胞在感染和腫瘤兩種病理條件下均發揮關鍵保護作用。在流感二次感染中，Hif1a缺失小鼠血氧飽和度下降、 肺部 病毒載量升高，伴隨NK細胞IFN-γ產生減少和流感特異性IgA抗體滴度降低。在KPAR肺癌模型中，Hif1a缺失小鼠生存率顯著下降，肺內FR4+ CXCR6+ CD4+ T細胞、ILC1、IgA+ B細胞和肺泡巨噬細胞減少，而MHC-II低表達髓系細胞增多。外源性IL-21給藥可延長Hif1a缺失小鼠的生存期，但對對照小鼠無顯著影響。這些結果表明，無論是在感染還是腫瘤背景下，HIF-1α+ CD4+ T細胞均通過IL-21依賴的方式協調一個類似的肺黏膜免疫網絡，維持多種免疫細胞群體的穩態，從而在機體抵御病原體和控制腫瘤過程中發揮關鍵保護作用。

綜上所述，本研究表明 HIF-1α是肺部CD4+ T細胞可塑性的核心調節因子 ， 并促進了對肺部多方面免疫反應的IL-21依賴性調控。這群定位于 T LS周邊的細胞通過IL-21，整合了肺泡巨噬細胞、駐留NK細胞和局部體液免疫，形成一個多細胞協同的保護網絡。該網絡在流感和肺癌模型中均發揮關鍵保護作用。研究揭示的HIF-1α-IL-21軸為理解組織局部免疫調控提供了新視角，并為呼吸道感染和肺癌的黏膜免疫治療指明了潛在靶點。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.01.023

制版人： 十一

參考文獻

1. Ruddle, N.H. (2020). Basics of Inducible Lymphoid Organs.Curr. Top. Microbiol. Immunol.426, 1–19.

2. Swarnalekha, N., Schreiner, D., Litzler, L.C., et al. (2021). T resident helper cells promote humoral responses in the lung.Sci. Immunol.6, eabb6808.

3. Ku¨ nzli, M., Schreiner, D., Pereboom, T.C., et al. (2020). Long-lived T follicular helper cells retain plasticity and help sustain humoral immunity.Sci. Immunol.5, eaay5552.

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