全員中文署名！空軍軍醫大學Nature子刊：結構設計賦能漢灘病毒疫苗，mRNA-LNP平臺展現最優保護效果

漢灘病毒（HTNV）屬于舊世界漢坦病毒，在歐亞大陸可引起腎綜合征出血熱，病死率可達15%。目前韓國和我國使用的滅活疫苗雖能誘導結合抗體產生，但中和抗體滴度往往較低且維持時間短暫。隨著氣候變化和城市化進程加速，嚙齒動物宿主分布范圍不斷擴大，導致漢坦病毒暴發風險持續增加。開發能夠誘導高滴度、持久中和抗體應答的新型疫苗，已成為防控漢坦病毒的迫切需求。

2026年3月14日，Nature Communications在線發表了空軍軍醫大學葉偉、雷迎峰、徐志凱、張芳琳團隊完成的研究論文《Prefusion-stabilized Hantaan virus glycoprotein nucleic acid vaccine elicits potent neutralizing antibody responses via germinal center activation》。該研究通過結構-guided設計，將漢灘病毒包膜糖蛋白引入三個半胱氨酸突變（S291C/T731C/G835C）獲得融合前構象穩定的GP-C3免疫原，并分別在DNA疫苗和mRNA-LNP平臺中進行系統評估。

研究人員首先在293T細胞中驗證了設計的突變體。非還原SDS-PAGE結果顯示，GP-C3形成穩定的480 kDa以上異源四聚體，且幾乎檢測不到單體形式。細胞融合實驗證實，GP-C3轉染后形成的合胞體數量顯著少于野生型，證明其成功鎖定在融合前構象。將構建的DNA疫苗免疫BALB/c小鼠，三次接種后GP-C3組在70天時中和抗體滴度仍維持在172.81，而滅活疫苗組已下降近半。ELISpot檢測顯示，GP-C3組誘導的IFN-γ和IL-2分泌細胞數顯著高于其他組，呈現Th1偏向的細胞免疫應答。

在病毒攻擊保護實驗中，GP-C3 DNA疫苗免疫小鼠經5×10^5 FFU HTNV攻毒后，肺組織病毒RNA載量降至對照組的9.24%（10.8倍降低），顯著優于滅活疫苗的1.7倍降低。免疫熒光染色顯示，GP-C3組肺、腎、脾組織中幾乎檢測不到病毒核蛋白。血液學分析表明，GP-C3組白細胞和淋巴細胞計數維持在正常范圍，肝功能指標AST和腎功能指標CREA均處于最低水平。組織病理學觀察證實，GP-C3組肺、肝、腎組織未見明顯病理改變。

長期免疫監測顯示，GP-C3 DNA疫苗誘導的中和抗體在180天時仍保持144.91的高水平，與70天時的172.81無顯著衰減。ELISpot檢測發現，此時GP-C3組維持著高水平的IL-4分泌細胞，呈現Th2偏向的免疫應答特征，這種從早期Th1向持續Th2的轉換有利于抗體親和力成熟和記憶B細胞形成。單次免疫后7天，GP-C3組引流淋巴結中生發中心Tfh細胞（CD4+B220-PD1+CXCR5+）和生發中心B細胞（CD19+CD38-CD95+）頻率均顯著高于野生型組，組織免疫熒光證實GL7+B細胞簇數量明顯增多。

將GP-C3免疫原封裝入脂質納米顆粒制備mRNA-LNP疫苗。Huh7細胞轉染實驗證實mRNA-LNP可高效表達Gc蛋白。小鼠免疫方案為0、21天兩次接種，10 μg GP-C3組在第28天中和抗體滴度達247.16，交叉中和漢城病毒滴度為242.64。ELISpot檢測顯示，該組IFN-γ分泌細胞數顯著高于其他組。攻毒保護實驗中，GP-C3 mRNA-LNP組肺組織病毒RNA載量顯著低于野生型組，接近無菌免疫水平，各臟器功能指標均維持在正常范圍。

在異源加強免疫策略評估中，研究人員先用兩劑滅活疫苗進行基礎免疫，180天后給予不同疫苗加強。結果顯示，GP-C3 mRNA-LNP單次加強即可將中和抗體滴度提升至與全程GP-C3 mRNA初次免疫相當的水平，且誘導的IFN-γ+和IL-4+ CD4+、CD8+ T細胞頻率均顯著高于滅活疫苗同源加強組。這提示該免疫原可有效召回由次優滅活疫苗誘導的記憶B細胞。

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