流感黏膜佐劑研究進展：守護呼吸道的免疫新力量

摘要：流感病毒的持續威脅讓疫苗研發不斷升級，傳統肌內注射疫苗雖能誘導體液免疫，卻難以激活黏膜免疫這一呼吸道第一道防線。黏膜佐劑成為流感黏膜疫苗研發的核心，能突破黏膜屏障、增強抗原遞送與免疫激活。本文梳理了黏膜佐劑的作用機制、常見類型、臨床應用現狀及面臨的挑戰，不同佐劑各有優劣，未來多靶點協同設計與聯合應用，或將成為新一代流感疫苗的關鍵發展方向。

一、黏膜免疫：流感防控的第一道天然防線

人體的黏膜組織覆蓋面積達400㎡，呼吸道、消化道等黏膜是病原體入侵的主要入口，也是抵御流感病毒的第一道屏障。黏膜相關淋巴組織（MALT）中分布著巨噬細胞、樹突狀細胞（DCs）、M細胞等免疫細胞，是黏膜免疫的核心陣地。其實，黏膜接種疫苗后，M細胞會率先攝取抗原并傳遞至淋巴組織，激活B細胞分化為分泌sIgA的漿細胞，sIgA能直接在黏膜部位阻斷病毒黏附，這是肌內注射疫苗難以實現的效果。黏膜免疫還能同時誘發局部黏膜和全身系統免疫反應，這種雙重保護，對呼吸道傳播的流感病毒而言，防護效果會更直接。

圖1 佐劑促進抗體產生

二、黏膜佐劑的核心作用：打破屏障，激活免疫

黏膜自身存在免疫耐受特性，抗原很難直接穿透黏膜屏障并激活免疫反應，黏膜佐劑就是解決這一問題的關鍵。這類物質作為疫苗添加劑，能分為遞送系統和免疫刺激劑兩類，核心作用是提升抗原遞送效率，打破黏膜耐受，增強免疫反應的強度和持續時間。黏膜佐劑會靶向抗原呈遞細胞（APCs），調控Th1或Th2免疫通路，還能延長抗原釋放時間，讓免疫細胞有更充足的時間識別和響應抗原。簡單說，沒有合適的黏膜佐劑，流感黏膜疫苗就很難實現高效的免疫保護，這也是佐劑成為研發核心的原因。

圖2 黏膜佐劑相關TLR/STING/IL信號通路

三、流感疫苗常用黏膜佐劑：各有特色，各存挑戰

目前應用于流感疫苗的黏膜佐劑類型多樣，不同佐劑的作用方式、效果和局限性都很明顯，實際研發中需根據需求選擇?？乖悸撟魟┤甾D鐵蛋白（Tf），能靶向遞送抗原、提升免疫效率，但耦合過程復雜，還存在安全風險。CpG-ODN佐劑技術成熟、成本可控，能激活TLR9通路促進DC成熟，卻可能在高劑量下引發過度炎癥，且存在物種差異。顆粒狀載體如殼聚糖納米粒、脂質體，生物相容性好、能精準遞送抗原，不過部分載體制備工藝復雜，批次差異較明顯。

表1 流感疫苗用黏膜佐劑

佐劑

流感毒株

疫苗組合

效果

Advax

A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1)

WIV +Advax

增強免疫并提供保護

APG、結冷膠、殼聚糖

A/PR/8/34 (H1N1)等

裂解流感疫苗-APG/結冷膠/CS

APG為潛在黏膜佐劑，抗病毒

CpG-ODN

A/duck/NanJing/01/1999 (H9N2)

H9N2 WIV +CpG

誘導局部黏膜和全身免疫，促進DC成熟

殼聚糖納米粒

A/Brisbane/59/2007 (H1N1)

CS/TPP-HA

誘導細胞免疫，提升抗體水平，降低發病率

脂質體(Fos47)

A/California/04/2009 (H1N1)pdm09

IIAV+ Fos47

激活肺組織記憶T細胞，誘發全身免疫

表2 流感黏膜佐劑平臺的特點與展望

佐劑平臺

優勢

劣勢與挑戰

展望

抗原偶聯佐劑

增強抗原呈遞，靶向遞送，提升免疫效率

耦合工藝復雜，存在使用安全風險，增加疫苗研發難度

開發可生物降解的偶聯載體，降低臨床長期毒性風險

細菌樣顆粒（BLPs）

免疫激活效率高，安全性較好，適用于多價疫苗設計

需大量實驗驗證效價與安全性，免疫原性難控制

CpG-ODN

增強免疫激活，適配多種疫苗，工藝成熟，成本可控

高劑量引發過度炎癥，臨床研究存在物種差異，遞送效率待提升

需長期關注安全性，開展多疫苗臨床實驗

脂質體納米粒

可修飾抗體/配體實現精準遞送，生物可降解

長期儲存易聚集，穩定性需優化

結合外泌體與雜化納米粒，提升穩定性和靶向性

病毒樣顆粒（VLPs）

免疫原性高，安全性好，可修飾

產量低，成本較高，遞送效率不足

優化生產成本，探索多靶點協同效應

除了單一佐劑，聯合佐劑的研發也成為趨勢。比如油包水納米乳劑與RIG-I激動劑聯用，能平衡Th1/Th2/Th17免疫反應，增強抗病毒細胞免疫；白介素-2與殼聚糖聯用作為H7N9流感疫苗佐劑，誘導的IgG和sIgA水平遠高于肌內注射組。坦白講，聯合佐劑能同時激活多個模式識別受體，更貼近人體天然的免疫反應模式，防護效果會更全面。

四、黏膜佐劑的臨床轉化：曙光初現，仍有阻礙

黏膜佐劑的研究最終要落地臨床，目前已有多款佐劑進入流感或新冠疫苗的臨床實驗階段，初步結果展現了良好的應用前景。Advax-CpG佐劑聯合流感/新冠疫苗經口服或舌下接種，在I期臨床中表現出良好的安全性和耐受性，能有效抵御奧密克戎和流感病毒。GEM顆粒佐劑的鼻噴流感疫苗，I期臨床顯示能誘導更高的血凝抑制（HI）滴度，且安全性良好。W805EC納米乳佐劑鼻噴接種后，能同時誘導全身和黏膜免疫，在健康成人中耐受性佳。

表3 流感和新冠疫苗中進入臨床實驗的黏膜佐劑

佐劑名稱

適用疫苗

描述

臨床階段

NCT編號

Advax-CpG

流感、COVID-19

安全且耐受性好，對奧密克戎BA.5和流感病毒有強保護力

I期

NCT06355232

鞭毛蛋白

COVID-19

評估人體中的安全性、免疫原性和耐受性

早期I期

NCT06768697

GEM顆粒

流感

安全且耐受性好，誘導更高的HI滴度

I期

未知

PICLC

COVID-19

安全，黏膜免疫原性中等

I/Ib期

NCT04672291

W805EC

流感

安全且耐受性好，提升抗原特異性IgA水平

I期

NCT01333462

但臨床轉化的路上，還有不少難題需要攻克。部分黏膜佐劑的黏膜免疫效果偏弱，比如PICLC佐劑雖安全，卻需要進一步增強黏膜防護能力。同時，佐劑的全身毒性、成本效益比，以及不同人群的適配性，都需要長期、全面的監測。而且，黏膜佐劑的個性化配方和靶向遞送技術，目前還處于探索階段，尚未形成成熟的應用體系。

五、未來方向：解鎖黏膜佐劑的更多可能性

目前流感黏膜佐劑的研發，還存在一個關鍵問題：部分佐劑的作用機制尚未完全闡明，這直接影響了佐劑的設計和優化。我更愿意相信，未來的研究會更深入探索黏膜免疫系統與佐劑的相互作用，厘清佐劑的精準作用靶點和信號通路，這是研發更高效佐劑的基礎。多靶點協同設計和聯合佐劑應用，會成為主流方向，不同佐劑取長補短，能實現更均衡的免疫反應。同時，生物可降解、低毒性、高靶向性的佐劑載體，會成為研發重點，比如殼聚糖衍生物、無機納米佐劑的優化，能提升佐劑的安全性和遞送效率?；蚓庉嫛⒑铣缮飳W等新技術的融入，也會為黏膜佐劑的研發提供新的思路和方法，推動新一代流感黏膜疫苗的誕生。

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