Brain?|?王子龍團隊揭示脊髓水平NPY-NPY1R環路對阿片類藥物鎮痛及副作用的調控機制

慢性疼痛是影響患者生活質量的重要疾病負擔，臨床治療中仍面臨療效不足與副作用并存的困境。阿片類藥物因鎮痛作用強而被廣泛應用，但長期使用常伴隨耐受和阿片誘導性痛覺過敏等問題，限制了其持續應用【1】。嗎啡主要通過激活 μ- 阿片受體（ μ opioid receptor ， MOR ）發揮作用【2, 3】，而 MOR 在神經系統內分布廣泛，不同神經元群體上的 MOR 可能承擔并不相同的功能【4】。 盡管近年來對 MOR 在阿片鎮痛和耐受中的作用認識已取得顯著進展【5, 6】， 但在脊髓水平， MOR 對疼痛調控的神經元特異性作用仍然知之甚少。

近日 ， 南方科技大學王子龍研究團隊在 Brain 雜志 上 發表 了 題為

Distinct contribution of spinal Neuropeptide Y

and

NPY1R neurons to morphine analgesia

研究首先發現，脊髓給予 NPY （ Neuropeptide Y ） 可以在多種疼痛模型中 協同 增強嗎啡的鎮痛效果，而這一作用依賴于 NPY1R 。進一步的解剖學分析顯示， MOR 在脊髓背角的 NPY? 神經元和 NPY1R? 神經元中均有表達，為后續功能分化提供了細胞基礎。

隨后，研究團隊結合化學遺傳學、條件性敲除和電生理記錄，系統比較了兩類神經元的作用差異。結果表明， NPY? 神經元和 NPY1R? 神經元在疼痛調控中具有相反功能：前者主要參與抑制痛覺傳遞，而后者則在特定條件下承擔不同的下游調控角色。更重要的是， MOR 在這兩類細胞中的作用也表現出明顯分化： 敲 除 NPY? 神經元上的 MOR 會增強嗎啡鎮痛并減輕耐受，而 敲 除 NPY1R? 神經元上的 MOR 則會削弱嗎啡鎮痛。該結果說明，嗎啡在脊髓中的作用并不是單一方向的抑制，而是在不同神經元群體中產生了方向不同甚至相互制衡的調控效應。

在機制層面，研究發現炎癥狀態下 NPY? 和 NPY1R? 神經元的興奮性均明顯升高，而嗎啡可抑制這兩類神經元的高興奮性。但由于 NPY? 神經元本身屬于抑制性中間神經元，嗎啡對其抑制反而削弱其對下游環路的 抑制 作用，從而對鎮痛產生一定抵消。進一步的突觸功能結果支持了這一觀點：嗎啡可通過作用于 NPY? 神經元上的 MOR ，減少其對 NPY1R? 神經元的抑制性輸入，形成一種 “ 去抑制 ” 效 應。這提示，阿片類 藥物在脊髓局部并非只單純抑制痛覺信號，也可能同時解除某些抑制性控制，從而影響整體鎮痛結局。

此外，該研究還表明， NPY 信號不僅能夠增強嗎啡鎮痛，還能在急性和慢性給藥條件下緩解阿片誘導的耐受和痛覺過敏，提示靶向 NPY–NPY1R 系統可能有助于優化阿片類藥物的使用效果。

綜上所述，該研究系統揭示了脊髓 背角 中 NPY + 神經元和 NPY1R + 神經元對嗎啡鎮痛的差異化貢獻， 提出了阿片藥物通過 NPY–NPY1R 微環路產生雙向調控的新機制 ： 嗎啡作用于 脊髓 N PY? 神經元上的 MOR 去抑制下游 NPY1R 痛覺環路； 而 嗎啡與 NPY 協同作用于 NPY1R? 神經元上的 MOR 和 NPY1R ，抑制痛覺信號傳遞。 該工作不僅加深了對脊髓阿片鎮痛機制的理解，也為開發 “ 增強鎮痛、降低副作用 ” 的聯合干預策略提供了新的理論依據。

南方科技大學醫學院神經系助理教授王子龍為該論文的通訊作者。南方科技大學醫學院 22 級博士研究生武怡菲為該論文的第一作者。南方科技大學為論文第一單位。

https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awag077/8497229

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制版人：十一

參考文獻

1. Corder G, Castro DC, Bruchas MR, Scherrer G. Endogenous and Exogenous Opioids in Pain .Annu Rev Neurosci2018; 41:453-473.

2. Wang Z, Jiang C, He Q, Matsuda M, Han Q, Wang K, et al. Anti-PD-1 treatment impairs opioid antinociception in rodents and nonhuman primates .Sci Transl Med2020; 12(531).

3. Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain .Cell2009; 139(2):267-284.

4. Zhang XY, Dou YN, Yuan L, Li Q, Zhu YJ, Wang M, et al. Different neuronal populations mediate inflammatory pain analgesia by exogenous and endogenous opioids .Elife2020; 9.

5. Corder G, Tawfik VL, Wang D, Sypek EI, Low SA, Dickinson JR, et al. Loss of mu opioid receptor signaling in nociceptors, but not microglia, abrogates morphine tolerance without disrupting analgesia .Nat Med2017; 23(2):164-173.

6. Fatt MP, Zhang MD, Kupari J, Altinkok M, Yang Y, Hu Y, et al. Morphine-responsive neurons that regulate mechanical antinociception .Science2024; 385(6712):eado6593.

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