PNAS | 暴食癥治療有新希望！東北師范大學(xué)朱筱娟/賀子軒鎖定大腦內(nèi)的關(guān)鍵分子“P物質(zhì)”

暴食癥作為最常見的進(jìn)食障礙，其特征是在短時(shí)間內(nèi)攝入大量食物，常與壓力、情緒狀態(tài)等因素密切相關(guān)。盡管大腦外側(cè)下丘腦（LH）長(zhǎng)期被視為調(diào)控進(jìn)食、飲水及能量消耗的核心腦區(qū)，且其中復(fù)雜的神經(jīng)元亞群（如GABA能、谷氨酸能神經(jīng)元）已被證實(shí)參與進(jìn)食調(diào)節(jié)，但介導(dǎo)暴食樣行為的具體神經(jīng)回路和分子機(jī)制仍 largely 未知。P物質(zhì)作為一種由Tac1基因編碼的神經(jīng)肽，雖被認(rèn)為與進(jìn)食調(diào)控有關(guān)，但其在暴食行為中的確切作用一直缺乏深入理解。

2026年3月9日，東北師范大學(xué)分子表觀遺傳學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室朱筱娟與賀子軒團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了題為《Substance P in the lateral hypothalamic area regulates binge-like eating behaviors in mice》的研究論文。該研究通過綜合運(yùn)用病毒示蹤、電生理記錄、化學(xué)遺傳學(xué)操控等多種技術(shù)，揭示了外側(cè)下丘腦Tac1神經(jīng)元及其神經(jīng)肽P物質(zhì)在調(diào)控小鼠暴食樣行為中的關(guān)鍵作用。

研究者首先構(gòu)建了間歇性高脂飲食（HFD）暴露誘導(dǎo)的小鼠暴食模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠的進(jìn)食量顯著增加。通過單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)分析，他們發(fā)現(xiàn)LH腦區(qū)的Tac1神經(jīng)元主要為抑制性神經(jīng)元，并與調(diào)控進(jìn)食的CCK、NTS神經(jīng)元有共表達(dá)，但與OX、MCH及Lepr神經(jīng)元共表達(dá)較少。進(jìn)一步的電生理記錄顯示，在暴食模型小鼠中，LH腦區(qū)Tac1神經(jīng)元（LHTac1神經(jīng)元）的興奮性顯著降低，提示這些神經(jīng)元的活動(dòng)減少可能與暴食行為的發(fā)生相關(guān)。

為探究LHTac1神經(jīng)元對(duì)暴食行為的直接調(diào)控作用，團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)特異性抑制或激活這些神經(jīng)元。結(jié)果顯示，抑制LHTac1神經(jīng)元活動(dòng)后，小鼠在多次HFD再暴露周期中的暴食行為顯著加劇；而激活LHTac1神經(jīng)元?jiǎng)t能有效減少暴食行為。這一效應(yīng)在雌雄小鼠中均存在，且并不影響小鼠的焦慮水平、社交行為或物體識(shí)別能力，表明LHTac1神經(jīng)元是暴食行為的特異性調(diào)控節(jié)點(diǎn)。

進(jìn)一步通過順行示蹤實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)LHTac1神經(jīng)元主要投射至外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（LPAG）。通過化學(xué)遺傳學(xué)特異性調(diào)控LHTac1→LPAG神經(jīng)通路，他們證實(shí)激活該投射通路可抑制暴食行為，而抑制該通路則促進(jìn)暴食行為，表明LHTac1→LPAG神經(jīng)環(huán)路是調(diào)控暴食行為的關(guān)鍵解剖基礎(chǔ)。

鑒于P物質(zhì)由Tac1基因編碼，團(tuán)隊(duì)通過敲低LH腦區(qū)的Tac1基因表達(dá)或在LPAG腦區(qū)局部注射NK-1受體拮抗劑，發(fā)現(xiàn)這兩種操作均能顯著促進(jìn)小鼠的暴食行為。這些結(jié)果強(qiáng)有力地證明了P物質(zhì)及其受體NK-1R信號(hào)在暴食行為的調(diào)控中扮演著不可或缺的角色。

最后，為闡明P物質(zhì)調(diào)控暴食行為的細(xì)胞機(jī)制，研究者利用突觸示蹤病毒結(jié)合電生理記錄，發(fā)現(xiàn)接受LHTac1投射的LPAG神經(jīng)元主要為興奮性神經(jīng)元。在暴食模型小鼠中，這部分LPAG神經(jīng)元的興奮性及其接受的興奮性輸入（sEPSC）頻率和幅度均顯著降低。而直接在腦片上應(yīng)用P物質(zhì)，則能顯著增加LPAG神經(jīng)元的興奮性并增強(qiáng)其興奮性突觸輸入，對(duì)抑制性輸入無顯著影響。這揭示了P物質(zhì)通過增強(qiáng)LPAG神經(jīng)元的興奮性傳遞來調(diào)控暴食行為的細(xì)胞機(jī)制。

綜上所述，該研究精確地描繪了一條由LHTac1神經(jīng)元投射至LPAG，并通過釋放P物質(zhì)調(diào)控下游神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而抑制暴食行為的神經(jīng)環(huán)路。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)進(jìn)食障礙神經(jīng)機(jī)制的理解，也為暴食癥及相關(guān)進(jìn)食紊亂的治療提供了潛在的分子和環(huán)路靶點(diǎn)。

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