Nat Commun：病毒也懂“借雞生蛋”？冠狀病毒改造tRNA修飾讓蛋白生產提速，通用抗病毒靶點現身

回想過去幾年的經歷，那個看不見的敵人——新冠病毒，之所以能快速傳播、瘋狂復制，不僅因為它 “勤奮”，更因為它足夠 “聰明”：會偷偷改造人體細胞的 “生產線”，為自身繁殖鋪路。

近日，發表在

Nature Communications

來自西班牙龐培法布拉大學等機構的科學家發現，無論是致病性強的新冠病毒（SARS-CoV-2），還是僅引發普通感冒的HCoV-OC43，都會通過重編程轉運RNA（tRNA）的表觀轉錄組，改寫細胞的蛋白合成規則，讓宿主細胞全力為自己生產病毒蛋白。

這項研究的核心，聚焦于細胞里負責搬運氨基酸、組裝蛋白質的tRNA。我們知道，基因密碼存在冗余性，一種氨基酸可由多種同義密碼子編碼，而細胞會根據tRNA的豐度偏好使用特定密碼子。

有趣的是，冠狀病毒的基因組中，富含A/U結尾的“次優密碼子”——這些密碼子對應的tRNA在正常細胞中數量稀少，按理說會拖慢蛋白合成速度，但病毒卻能反其道而行之，實現高效復制。

秘密就藏在tRNA的“化學修飾”上。tRNA上的化學修飾（即表觀轉錄組）能改變其解碼密碼子的能力，讓它們能處理原本不擅長的“工作”。

研究發現，冠狀病毒感染細胞后，會觸發DNA損傷和氧化應激反應——這種細胞的“危機狀態”本是為了啟動應急防御，但病毒卻趁機“趁火打劫”，利用應激反應誘導的tRNA修飾重編程，讓細胞的蛋白合成系統“為己所用”。

具體來說，病毒會靶向調控四種關鍵的tRNA修飾：肌苷（I）、Queuosine（Q）、5-甲基羧甲基尿苷/5-甲基羧甲基-2-硫尿苷（mcm5U/mcm5s2U）以及5-甲基胞苷/5-甲酰胞苷（m5C/f5C）。

這四種修飾能精準解碼冠狀病毒基因組中富集的A/U結尾密碼子：比如mcm5U/mcm5s2U修飾會增強對Arg-AGA、Lys-AAA等A結尾密碼子的識別，Q修飾則助力Asn-AAU、Asp-GAU等U結尾密碼子的解碼，而I修飾的下調會減少對病毒次優密碼子的競爭，間接提升病毒蛋白合成效率。

更關鍵的是，這種重編程是通過調控 tRNA 修飾酶的表達實現的。研究發現，病毒感染后，負責mcm5U/mcm5s2U修飾的KIAA1456、ALKBH8酶，以及負責Q修飾的QTRT1/QTRT2復合物表達會上調，而負責I修飾的ADAT2 酶、負責f5C修飾的ALKBH1酶表達會下調。

這種酶類表達的動態變化，直接導致了tRNA修飾譜的改變，比如新冠病毒和HCoV-OC43感染后，都會出現mcm5U修飾升高、I/f5C修飾降低的特征，且這一現象在感染新冠病毒的敘利亞倉鼠肺部組織中也得到了驗證。

值得注意的是，兩種冠狀病毒的重編程策略既有共性也有差異：兩者都會下調I修飾、上調mcm5U修飾，但只有HCoV-OC43會顯著上調Q修飾，這可能與低致病性冠狀病毒更依賴Q修飾解碼特定U結尾密碼子有關。

而通過mim-tRNAseq技術分析發現，病毒對tRNA的改造主要是修飾已有分子，而非改變tRNA的整體豐度，這種“精準改造”能讓病毒快速適配細胞的蛋白合成系統，避免引發過度的免疫警覺。

為了驗證這一機制的關鍵作用，研究人員通過siRNA沉默關鍵修飾酶（如mcm5U通路的ELP3、Q通路的QTRT1），或過表達抑制性修飾酶（如I通路的ADAT2、f5C通路的ALKBH1），結果發現病毒蛋白的產量大幅下降。

這表明，這些tRNA修飾酶是冠狀病毒復制的“通用命門”——無論病毒變異出何種毒株，只要依賴A/U結尾密碼子的特征不變，就離不開對這些修飾通路的調控。

這項研究還揭示了一個更普遍的病毒生存策略：許多RNA病毒的基因組都富含A/U結尾密碼子，它們都會利用宿主的應激反應重編程tRNA修飾，讓“次優密碼子”變成“最優密碼子”，從而高效表達病毒蛋白。

而冠狀病毒的獨特之處在于，其U結尾密碼子的占比異常高，對I和Q修飾的依賴也更為顯著，這也解釋了為何兩種致病性差異巨大的冠狀病毒，會共享這一核心復制機制。

回顧過去二十多年，從 SARS、MERS到新冠，冠狀病毒三次跨物種傳播，其可怕之處不僅在于致病性，更在于善于利用宿主細胞的資源。而這項研究的意義，不僅在于看清了病毒的“偷工減料” 騙局——不自己搭建生產線，而是通過改造tRNA修飾“借雞生蛋”，更找到了冠狀病毒家族的通用弱點。

未來，若能開發出靶向這些tRNA修飾酶的藥物，就能從源頭阻斷病毒的蛋白合成，為應對新型冠狀病毒提供廣譜、高效的抗病毒策略，避免下一場大流行的發生。

人類與病毒的微觀較量從未停止，而這項研究讓我們在看清敵人狡猾本質的同時，也握住了更精準的“反擊武器”。正如研究者所言，病毒的優勢在于借力打力，而我們只要堵住它的“借力之路”，就能讓它的復制速度徹底慢下來。

參考資料：

[1]Muscolino, E., Puig-Torrents, M., Buigues Bisquert, J. et al. Coronaviruses reprogram the tRNA epitranscriptome to favor viral protein expression. Nat Commun (2026). doi：10.1038/s41467-026-69700-w.

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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