Nature：鐘超/喬治·丘奇合作構建細胞比例控制的合成基因線路，讓單個細胞自主構建出“細胞社會”

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在自然界中，生命的復雜性往往源于一個細胞的“智慧”。一個受精卵如何知道要變成多少心臟細胞、多少神經細胞？藍藻在缺氮時，如何讓一部分細胞專門固氮、另一部分專心光合作用？這些神奇的現象背后，藏著一個共同的秘密——細胞的分化與分工。

受自然啟發，合成生物學家一直在思考：我們能不能也像“編程”一樣，讓細胞按照我們設定的規則，自主分化成不同功能的子細胞，并且精準控制它們的數量和分工？這不僅能幫助我們理解生命的奧秘，還能為生物制造、組織工程等領域帶來革命性的工具。

2026 年 3 月 19 日，中國科學院深圳先進技術研究院定量合成生物學全國重點實驗室、合成生物學研究所鐘超研究員團隊與哈佛大學喬治·丘奇（George Church）教授團隊合作 （安柏霖、Tzu-Chieh Tang、張倩為論文共同第一作者） ，在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Synthetic circuits for cell ratio control 的研究論文。

研究團隊開發了一套基于重組酶的“細胞分化編程裝置”，讓單個細胞能夠像一位“細胞社會的建筑師”，自主構建出功能多樣、比例可控的“細胞社會”。

給細胞裝上一個“命運開關”

絲氨酸重組酶是一類能夠特異識別 DNA 位點序列（att：attB 與 attP）并催化位點特異性重組的基因操作工具。當 attB 與 attP 兩個位點同向排列時，重組酶可介導兩者之間的 DNA 片段發生切除；當兩個位點反向排列時，則可催化位點間序列發生不可逆翻轉。由于這種重組過程具有明確的方向性和較高的可預測性，絲氨酸重組酶非常適合用于構建可編程、可擴展的細胞狀態轉換體系。

研究團隊首先設計了一個精巧的“二元分化裝置”。簡單來說，他們在細胞的基因組中安裝了一個“開關”，這個開關由三個特殊位點（attB-attP-attB）組成，兩側分別連接紅色和綠色熒光蛋白基因（圖1）。在初始狀態下，開關是“關閉”的，細胞不發光。當研究人員加入誘導信號后，重組酶 Bxb1 被激活，它會隨機選擇與左側或右側的位點發生一次不可逆的“切割重組”，從而打開對應一側的開關——細胞要么變成紅色，要么變成綠色，并且這個決定會一直遺傳下去。更神奇的是，紅綠兩種細胞的比例并不是完全隨機的，而是呈現出穩定的規律（圖1）。這意味著，研究人員可以通過設計這個“開關”，來預測和控制最終群體中兩種細胞的各自占比。

圖1. 細胞二元分化基因線路的設計原理和驗證。單個細胞被誘導后，隨機分化為紅色或綠色子代，這一機制在細菌、酵母和哺乳動物細胞中均得到驗證。

調出理想的“細胞比例”

如何才能精確控制這個比例？研究團隊像調音師一樣，對“開關”的各個部件進行了細致調節。他們發現，改變兩個 att 位點之間的 DNA 序列、調整 DNA 片段的長度、甚至微調位點上的單個堿基，都會顯著影響重組酶的“選擇偏好”，從而改變紅綠細胞的比例（圖2）。

圖2. 調控細胞比例的關鍵因素（通過調節DNA臂長，綠色細胞比例可從3.6%連續變化至82.6%；通過組合不同位點變體，比例可在13.4%至68.3%之間靈活調控）。

通過優化這些參數，團隊最終實現了從約0.1%到99.9%的連續比例調控——就像一個“細胞調色盤”，想要多少比例的紅色細胞，就能調出多少。團隊還建立了一個數學模型，可以根據設計好的“開關”結構，直接預測最終紅綠細胞的比例，準確率高達88.7%。這意味著，細胞分化從“碰運氣”變成了“可設計”。

細胞學會“乘法運算”

單個“開關”只能產生兩種細胞。如果想要更多類型的細胞怎么辦？團隊提出一個巧妙的辦法：在同一個細胞里安裝多個互不干擾的“開關”。Bxb1 重組酶有一個有趣的特點：它識別的位點在核心的雙堿基區域有幾個“變體”（比如GA型、GT型、CC型等），不同變體之間互不識別、互不干擾。這就像給每個“開關”配了不同的鑰匙，同一個重組酶可以同時打開多把鎖，卻不會串門。

當團隊在酵母細胞中同時安裝三個互不干擾的“開關”時，單個祖細胞可以同時分化出8種不同熒光顏色的子代細胞，而且每種顏色的比例，恰好等于三個“開關”各自打開概率的乘積，這意味著細胞學會了“乘法運算”（圖3）。

圖3. 并聯正交基因線路實現8種細胞狀態（三個互不干擾的分化裝置并聯，單個祖細胞可分化出8種不同熒光的子代，實際比例與理論計算值高度吻合）。

這個發現還有一個妙用：如果想讓某種稀有細胞的出現概率降到極低（比如千分之一），只需要把多個產生這種細胞的“開關”串聯起來。比如，一個開關產生某種細胞的概率是 1/10，兩個串聯后就是 1/100，三個串聯后就是 1/1000。這種對“稀有事件”的精確控制，對于形態發生、安全機制等生命過程至關重要。

逐級分化，協同分工：可編程細胞的功能化應用

干細胞并非一步到位地分化出所有細胞類型，而是逐級、有序地分化。研究團隊受此啟發，設計出“串聯式分化線路”，實現了類似的分步控制。

以兩層分化為例：先加入第一層誘導信號（β-雌二醇），一部分細胞會直接分化為藍色細胞，另一部分則進入暫時的“可塑狀態”；接著，再加入第二層信號（aTc），可塑狀態的細胞繼續分化出綠色與紅色細胞。這個過程如同預設好的程序，層次清晰、順序分明（圖4）。

圖4. 串聯基因線路實現順序分化（兩層串聯線路使祖細胞按順序分化為藍、綠、紅三類細胞，比例與理論預測一致）。

在功能應用上，研究團隊展現了該系統的靈活性。

首先，構建“菌群調色板”：讓祖細胞分化出可“合成紫色的紫羅菌素”與“合成橙色的β-胡蘿卜素”兩種細胞，并通過調控比例，使整個菌群表現出從深紫到亮橙的連續色彩變化（圖5）。

更進一步，團隊將該裝置系統應用于纖維素降解。他們將三種纖維素酶基因（EG2、CBH2、BGL1）分別分配至三類子代細胞中，使單個祖細胞自主分化成一個分工明確的“纖維素降解聯合體”。在優化比例后，聯合體的降解效率不僅遠高于野生型酵母，甚至可與同時表達三種酶的工程酵母的降解速率媲美，而后者因細胞代謝負擔過大，生長速度遠低于聯合體酵母（圖5）。

圖5. 菌群調色板與纖維素降解

更重要的是，這套策略的核心價值在于：把所有功能程序預先整合在同一個祖細胞中，讓它到目標環境中“就地分化、就地干活”，避免了傳統方法需要分別培養多個菌株、再人工混合的繁瑣流程。

當細胞學會“自己搭積木”

如果細胞不僅能分化成不同功能類型，還能按照預設規則“自己組裝”成特定的空間結構，那會是怎樣一番景象？

團隊將分化裝置與細胞表面黏附分子相結合，給不同類型的子代細胞裝上了不同的“分子魔術貼”。在酵母中，他們設計了一個三元子代分化系統：紅色細胞展示 Ag3 黏附蛋白，綠色細胞展示 Ag1，藍色細胞同時展示能分別與紅、綠結合的 Nb1 和 Nb3。結果顯示，藍色細胞就像“分子雙面膠”，將紅色和綠色細胞緊密連接在一起，形成紅-藍-綠相間的復雜聚集體（圖6）。

圖6. 酵母子代自組裝形成的復雜聚集體

在哺乳動物細胞中，這一行為更為精密。團隊引入 SynNotch 接觸依賴信號系統：分化出的“發送細胞”表面展示配體，“接收細胞”表達對應受體。只有當兩種細胞直接接觸時，接收細胞才會被激活，開始表達黏附分子。實驗顯示，約 100 個始祖細胞在 96 小時內自主分化、聚集，最終形成具有內部結構的多細胞聚集體（圖7a-c）。當研究人員使用不同黏附蛋白組合時，細胞還展現了“自我分選”能力——同類聚集，異類分離，形成邊界清晰的“細胞區室”，模擬了胚胎發育中不同組織層分離的早期過程（圖7d-f）。

圖7. 細胞自組織形貌構建

展望：從“培養細胞”到“培育器官”

這項研究構建了一個模塊化、可編程的細胞分化平臺，實現了從單個祖細胞出發，對其分化出的多種子代細胞的類型、比例、時間順序進行精準定量控制，并進一步驅動功能群落的形成和復雜多細胞形態的構建（圖8）。

該平臺不僅是合成生物學中的一項關鍵工具，也為未來組織工程與再生醫學的發展拓展了新的可能性：

1）統一“種子細胞來源”，從一個干細胞樣祖細胞出發，自主分化出所有所需細胞類型，比例精確可控，無需從不同來源獲取多種細胞，提升了細胞制備的一致性與可溯性；

2）實現“自下而上”組裝，讓細胞自己決定如何排列、如何連接，形成的組織更接近天然狀態，不再依賴外部支架；

3）提供“動態調控”可能，通過設計多層次分化線路，未來有望分步構建復雜的三維器官結構。

正如論文通訊作者鐘超研究員所說：這不僅是在做微生物發酵，我們更希望推動這些‘智能細胞’成長為具有特定功能的“活體材料”——例如能夠自我修復的生物皮膚、可響應需求合成藥物的微型類器官，甚至可用于移植的人工組織雛形。

從精準發酵到組織工程，從環境修復到下一代智能活體材料，人類對生命的理解和調控能力，正從單細胞層面邁向多細胞社會性行為的程序化構建。我們正在步入一個從“培養細胞”向“培育器官”跨越的新階段。

圖8. 合成基因線路通過重組酶開關和反饋控制，對細胞群體比例進行程序化調控。其核心“比例引擎”能夠協調不同譜系之間的平衡與功能分化，將原本隨機的群體生長過程轉化為受計算規則調控的多細胞組織過程。這一框架為活體材料、形態發生以及自適應生物制造系統的定量化設計提供了新的路徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10259-3