王曦、何元林團隊發現卵母細胞衰老“剎車”蛋白，或為高齡女性生育力保護提供新策略

隨著社會經濟的發展，女性生育年齡不斷推遲，而卵母細胞質量的下降是導致女性生育力隨年齡增長而衰退的核心因素。然而，其背后的具體分子機制仍有待闡明 。

近日，一項發表于 Science China Life Sciences 的研究為這一領域帶來了新的突破。南京醫科大學生殖醫學與子代 健康國家 重點實驗室 研究 團隊發現 ：

Plat safeguards maternally aged oocytes against programmed cell death through activating the Erk1/2 pathway

女性生育力在 35 歲之后開始顯著下降，其主要歸因于卵母細胞數量的耗竭和質量的斷崖式下跌。衰老卵母細胞的形態異常（如碎片化）與其發育潛能降低和不良妊娠結局密切相關。深入探究卵母細胞衰老的分子機制，并開發有效的干預策略，已成為生殖醫學領域亟待解決的重大科學問題。

亮點 一 ： 衰老卵母細胞的形態缺陷與 “ 雙重 ” 程序性死亡（ PCD ）相關

研究團隊首先利用單細胞轉錄組測序（ soRNA -seq ）技術，對年輕和衰老小鼠的卵母細胞進行了深入分析。

結果發現，衰老小鼠的卵母細胞中存在一個獨特的 “ 缺陷亞群 ” （ A- Defe ），這些卵母細胞表現出明顯的形態異常（如碎片化和 發黑 ） ，并且完全喪失了發育至囊胚的潛能。進一步的機制分析表明，這群缺陷卵母細胞正經歷著程序性細胞死亡（ PCD ）。出人意料的是，這不僅僅是傳統的細胞凋亡（ Apoptosis ），還包括鐵死亡（ Ferroptosis ） 。 功能實驗證實，只有同時抑制這兩種 PCD 通路，才能最大程度地逆轉卵母細胞的缺陷形態 。

亮點二： 關鍵 “ 剎車 ” 蛋白 Plat/tPA 在衰老卵母細胞中顯著下調

那么，是什么因素導致了衰老卵母細胞更容易發生 PCD 呢？

通過對轉錄組數據的深入挖掘，研究人員鎖定了一個關鍵基因 ——Plat 。 該基因在衰老和缺陷卵母細胞中表達量顯著下調 。 Plat 編碼的 tPA 蛋白（組織型纖溶酶原激活物）在健康的 MII 期卵母細胞中本應高度表達，但隨著年齡增長，其水平急劇下降 。

為了進一步證實 Plat 的缺失是驅動卵母細胞衰老的核心原因，研究團隊在年輕小鼠的卵母細胞中進行了基因敲低（ Plat KD ）實驗。結果顯示，年輕的卵母細胞在失去 Plat 保護后，完美 “ 復現 ” 了自然衰老卵母細胞的典型表型。它們不僅出現了極高的形態缺陷率（如明顯的碎片化），其內部的細胞凋亡和鐵死亡通路也被異常激活。這一關鍵的 “ 功能缺失（ Loss-of-function ） ” 證據，直接確立了 Plat 在維持卵母細胞質量中的不可或缺性。

亮點三： 揭示核心機制： Plat → Erk1/2 通路 → 抑制 PCD

Plat/tPA 是如何保護卵母細胞的？研究發現， tPA 是 Erk1/2 信號通路的上游激活分子 。

在年輕健康的卵母細胞中，高水平的 tPA 通過與特定的磷酸化激酶（如 Alk ）相互作用 ，激活 Erk1/2 通路，而 Erk1/2 通路作為細胞的 “ 生存衛士 ” ，能有效抑制細胞凋亡和鐵死亡的發生。而在衰老的卵母細胞中， Plat/tPA 的缺失導致 Erk1/2 通路失活， PCD 的 “ 剎車 ” 失靈，細胞凋亡和鐵死亡通路被激活，最終導致卵母細胞 退化 。

亮點四： 補充 tPA 可顯著 “ 拯救 ” 衰老卵母細胞質量

基于上述機制，研究團隊提出了一個大膽的設想：既然衰老卵母細胞缺少 tPA ，那么 “ 缺啥補啥 ” 是否可行？

研究人員在衰老卵母細胞的體外成熟培養基中添加了外源的 tPA 蛋白 。 結果令人驚喜：

缺陷率顯著降低：衰老卵母細胞的形態缺陷率（碎片化等）大幅下降，衰老卵母細胞質量顯著提高。

功能全面提升： tPA 處理顯著提高了卵母細胞的成熟率（ PB1 擠出率），恢復了線粒體功能 ，降低了 ROS 水平 ，并修復了異常的紡錘體形態 。 發育潛能恢復：最終，經過 tPA“ 拯救 ” 的衰老卵母細胞，其 ICSI 后的囊胚形成率也得到了顯著提高 。

總結與展望

本研究首次揭示了程序性細胞死亡（特別是細胞凋亡和鐵死亡的協同作用）是導致衰老卵母細胞形態缺陷和功能喪失的重要原因。研究團隊鑒定了一個全新的調控軸： Plat/tPA 通過激活 Erk1/2 信號通路，作為關鍵的 “ 剎車 ” 機制，保護卵母細胞免受 PCD 的影響 。 在衰老過程中，這一 “ 剎車 ” 機制的失靈，是卵母細胞質量下降的核心驅動因素之一 。

最重要的是，該研究證實了外源補充 tPA 是一種恢復衰老卵母細胞質量的有效策略。鑒于 tPA （阿替普酶）作為一種溶栓藥物已在臨床廣泛應用多年，其安全性和生物相容性已得到驗證。這項基于小鼠模型的研究，為未來開發針對高齡女性的生育力保護新療法提供了堅實的理論基礎和極具轉化潛力的臨床方案 。

南京醫科大學 生殖醫學與子代健康全國重點實驗室 王曦教授 和 何元林 副 教授 為論文共同通訊作者， 南京醫科大學 何行思、張瀚文 和 王亞 博士為 論文共同第一作者 。 研究得到 南京醫科大學 胡志斌教授的大力支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1007/s11427-025-3041-4

制版人： 十一

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