四川大學重磅Cell！為肝纖維化治療迎來新突破！

肝纖維化是多種慢性肝病進展過程中的關鍵病理改變，尤其多見于代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。隨著纖維化的持續進展，患者可能發展為肝硬化甚至肝癌，嚴重威脅生命健康。盡管近年來針對MASH的藥物研發取得了一定進展，但能夠有效逆轉肝纖維化的治療手段仍然十分有限。因此，深入探究肝纖維化的分子機制，尋找可靠的治療靶點，已成為該領域亟待解決的科學問題。

2026年3月6日，四川大學丁楅(bi)森/曹中煒等聯合中國醫學科學院北京協和醫學院王辰院士和北京泰德制藥公司等在《Cell》雜志發表了題為《Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis》的研究論文。該研究首次揭示血管內皮細胞和血管周肝星狀細胞中ROCK2的上調是驅動肝纖維化形成的關鍵機制，并成功開發了高選擇性的ROCK2抑制劑TDI01。

研究團隊首先通過轉錄組學分析發現，在人類纖維化肝臟中，“Rho GTPase cycle”信號通路顯著富集。進一步利用單細胞RNA測序技術精確定位，發現ROCK2在肝竇內皮細胞和肝星狀細胞中表達特異性上調，且表達水平與纖維化分期呈正相關。相比之下，ROCK1在各細胞類型中呈普遍表達且無明顯變化。免疫熒光染色證實，ROCK2及其磷酸化形式主要定位于纖維化肝臟的LYVE1陽性的肝竇內皮細胞和desmin陽性的血管周肝星狀細胞中。

為驗證ROCK2在肝纖維化中的致病作用，研究人員構建了多種細胞特異性ROCK2基因敲除小鼠模型。在內皮細胞特異性敲除ROCK2的小鼠中，CCl4誘導的肝纖維化程度顯著減輕，血清ALT、AST水平及肝臟羥脯氨酸含量均明顯下降。肝星狀細胞特異性敲除ROCK2同樣可緩解肝纖維化，但效果弱于內皮細胞敲除。而造血細胞或肝細胞中敲除ROCK2對肝纖維化無明顯改善作用。在MASH小鼠模型中，內皮細胞或肝星狀細胞特異性敲除ROCK2同樣表現出顯著的抗纖維化效果。

基于上述發現，研究團隊通過計算機輔助藥物設計篩選了686個化合物，結合HTRF激酶活性篩選技術，最終獲得了高選擇性ROCK2抑制劑TDI01。該化合物對ROCK2的IC50為10.31 nM，對ROCK1的選擇性高達598倍。生物膜干涉實驗證實TDI01與ROCK2高親和力結合，而與ROCK1幾乎不結合。通過冷凍電鏡解析ROCK2-TDI01復合物結構發現，TDI01結合于ROCK2的ATP結合口袋，誘導激酶形成DFG-out的非活性構象，其選擇性結合依賴于ROCK2第210位的亮氨酸殘基。

在MASH小型豬模型中，TDI01治療9個月后，動物肝臟硬度顯著降低，膠原沉積明顯減少，甚至優于治療前水平。與THRβ激動劑resmetirom相比，TDI01表現出更強的抗纖維化效果。電鏡觀察顯示，TDI01治療可恢復MASH小型豬肝竇內皮細胞的窗孔數量，改善肝竇毛細血管化。單細胞轉錄組分析表明，TDI01上調了與窗孔形成相關的基因（如NOS3、PPARG），下調了毛細血管化相關基因（如MMP2、COL1A1）。

進一步的機制研究發現，TDI01可調控肝竇內皮細胞的旁分泌功能。在纖維化肝臟中，內皮細胞高表達促纖維化因子LGALS3（編碼Galectin-3），而TDI01治療可顯著抑制其表達。利用人精準切割肝切片模型證實，外源性Galectin-3可促進膠原沉積和肝星狀細胞活化，而TDI01可阻斷這一過程，補充Galectin-3則部分逆轉了TDI01的抗纖維化效果。

在人體臨床試驗方面，TDI01的I期臨床試驗（ChiCTR2200058868）納入62名健康志愿者，結果顯示TDI01具有良好的藥代動力學特性和安全性，半衰期為8.8-12.8小時，口服生物利用度達56%。擴展臨床研究（ChiCTR2400082056）納入6名肝纖維化患者接受200 mg TDI01治療24周，5名患者肝臟硬度值進行性下降，多種無創肝纖維化評分指標（S指數、GPR、FIB-4）顯著改善。治療前后肝穿刺活檢顯示，5名患者膠原沉積減少，METAVIR評分改善，且肝硬化患者表現出明顯的組織學改善。免疫組化證實TDI01可選擇性抑制肝臟ROCK2磷酸化，而對ROCK1無影響。治療期間未觀察到嚴重不良事件。

四川大學胡艷，楊彪，肖程聚，楊昕淳，張華，楊鵬博，杜瀟，張貴祥，吳東波，羅慶華及滕楊靜；中國解放軍總醫院梁蓓蓓，白楠，北京泰德制藥張道廣為本論文共同第一作者。本論文通訊作者為四川大學丁楅森，曹中煒，中國醫學科學院協和醫學院王辰院士，北京泰德制藥王紅軍，趙焰平，中國解放軍總醫院蔡蕓，和四川大學華西醫院易成。

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