中南大學李吉團隊最新Cell：OXGR1成為玫瑰痤瘡紅斑治療新靶點

玫瑰痤瘡是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，以面部紅斑、毛細血管擴張和炎癥反應為主要特征，嚴重影響患者生活質量。目前臨床治療紅斑主要依靠溴莫尼定等血管收縮劑，但存在療效短暫、停藥后反跳性紅斑以及接觸性皮炎等副作用。血管異常擴張是玫瑰痤瘡紅斑的核心病理機制，但調控血管收縮的分子機制尚不明確。近年來，代謝物在血管功能調控中的作用日益受到關注，探索代謝物如何影響皮膚血管功能可能為玫瑰痤瘡治療提供新思路。

2026年3月6日，中南大學湘雅醫院李吉教授、鄧智利研究員及山東大學高等醫學研究院孫金鵬教授、郭璐璐教授作為共同通訊作者在《Cell》期刊發表了題為《Metabolite-gated vascular contractility switch: OXGR1 activation mechanism enables agonist therapy for rosacea erythema》的研究論文。該研究通過臨床代謝組學分析結合功能驗證，發現三羧酸循環中間代謝物α-酮戊二酸（α-KG）可作為內源性血管收縮調節劑，通過激活血管平滑肌細胞上的OXGR1受體，啟動Gq信號通路，促進肌球蛋白輕鏈9磷酸化，從而增強血管收縮能力，改善玫瑰痤瘡紅斑癥狀。

研究人員首先通過免疫組化染色發現，OXGR1特異性表達在皮膚血管平滑肌細胞上，而非血管內皮細胞。利用血管平滑肌細胞特異性Oxgr1基因敲除小鼠模型，發現外源性α-KG治療能顯著改善LL37誘導的玫瑰痤瘡樣小鼠模型的紅斑、血管擴張和炎癥浸潤，但這種保護效應在Oxgr1敲除小鼠中完全消失。進一步機制研究表明，α-KG通過OXGR1激活Gq蛋白，進而上調MLCK表達并促進MYL9磷酸化，增強血管平滑肌細胞收縮功能。Gq抑制劑處理或血管平滑肌細胞特異性Gq敲除均可阻斷α-KG的治療效果。

通過冷凍電鏡技術，研究人員解析了OXGR1在無配體狀態、結合α-KG、結合衣康酸以及結合合成激動劑A-1四種狀態下的高分辨率結構。結構分析顯示，OXGR1具有獨特的雙口袋配體識別模式，其中α-KG和衣康酸結合在由TM3-7和ECL2構成的酸性口袋中。α-KG通過與R110、H114、R288等殘基形成電荷相互作用，以及與L186主鏈胺形成氫鍵，實現對受體的激活。

基于結構信息，研究人員通過虛擬篩選獲得了高選擇性OXGR1激動劑A-1。功能實驗顯示，A-1激活OXGR1的效能比α-KG提高約60倍，且對同家族受體GPR91無明顯激活作用。結構分析表明，A-1的二氫噻吩環與F113形成的π-π堆積作用是其高效力和高選擇性的關鍵。在玫瑰痤瘡小鼠模型中，A-1局部應用能顯著改善紅斑和血管擴張，療效與臨床一線藥物溴莫尼定相當。值得注意的是，停藥后溴莫尼定組出現明顯的反跳性紅斑加重，而A-1和α-KG組則維持穩定療效，顯示出更好的安全性。

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