Science｜病毒如何突破人類防線？浙大團(tuán)隊(duì)找到關(guān)鍵“開(kāi)關(guān)”

來(lái)源：ScienceAAAS

甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）長(zhǎng)期被認(rèn)為是潛在的全球公共衛(wèi)生威脅。回顧歷史，多次流感大流行均與禽源IAV的跨物種傳播密切相關(guān)。要實(shí)現(xiàn)由禽向人的跨物種傳播，病毒必須突破多重人類細(xì)胞防御屏障。

既往研究發(fā)現(xiàn)，禽源流感病毒能夠較為有效地逃逸人類RNA感知通路，但其在人源細(xì)胞中的復(fù)制能力仍明顯受限，提示人類先天免疫系統(tǒng)中可能還存在尚未被充分認(rèn)識(shí)的防御機(jī)制。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院于曉方教授團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表研究論文“STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier”，系統(tǒng)揭示了人體先天免疫系統(tǒng)中一條關(guān)鍵防御通路在限制IAV跨物種傳播中的重要作用，并為腫瘤和自身免疫疾病研究提供了新的分子工具。

論文鏈接：www.science.org/doi/10.1126/science.ads4405

STING如何“拉響警報(bào)”？

研究發(fā)現(xiàn)，人體細(xì)胞內(nèi)的免疫調(diào)控蛋白STING在流感病毒感染過(guò)程中被激活，并通過(guò)NF-κB信號(hào)通路抑制病毒復(fù)制，構(gòu)成人類抵御流感病毒的重要先天免疫屏障。

盡管STING被廣泛認(rèn)為參與多種免疫反應(yīng)，但其如何特異性激活NF-κB通路，以及該過(guò)程在抗病毒防御中的分子機(jī)制，此前并不清楚。圍繞這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了系統(tǒng)機(jī)制解析。

一個(gè)關(guān)鍵突變揭開(kāi)“開(kāi)關(guān)”

通過(guò)構(gòu)建并篩選STING點(diǎn)突變體庫(kù)，研究人員首次鑒定出STING蛋白第90位氨基酸（Gly90）是激活NF-κB并限制流感病毒復(fù)制所必需的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

攜帶G90A突變的STING仍保留其經(jīng)典免疫功能，但其激活NF-κB及發(fā)揮抗病毒作用的能力明顯受損。這一發(fā)現(xiàn)首次在分子層面建立了cGAS–STING與NF-κB兩條通路之間的功能“橋梁”。在人體呼吸道原代細(xì)胞及點(diǎn)突變動(dòng)物模型中，研究進(jìn)一步驗(yàn)證了STING–NF-κB軸在限制IAV復(fù)制中的關(guān)鍵作用。

鑒于cGAS–STING和NF-κB通路在腫瘤與自身免疫疾病中的重要意義，STING G90A這一分子“橋梁”為后續(xù)解析相關(guān)疾病機(jī)制提供了重要工具。

不只是ISGs：鎖定NF-κB驅(qū)動(dòng)的抗病毒分子

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步比較野生型STING與G90A突變體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄譜差異，首次系統(tǒng)鑒定出一類由NF-κB調(diào)控、但區(qū)別于傳統(tǒng)干擾素刺激基因（ISGs）的抗病毒效應(yīng)分子——NF-κB刺激基因（NSGs）。

功能篩選表明，GADD34在抑制流感病毒復(fù)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。GADD34在人體呼吸系統(tǒng)中相對(duì)高表達(dá)，能夠通過(guò)抑制病毒聚合酶活性限制病毒復(fù)制，且這一抗病毒功能不依賴其經(jīng)典磷酸酶活性，揭示了其在先天免疫防御中的全新角色。

病毒如何“破防”？

研究進(jìn)一步揭示了流感病毒適應(yīng)人類宿主的分子策略。人源流感病毒編碼的M1蛋白能夠有效拮抗STING–NF-κB–GADD34抗病毒通路，而禽源病毒M1在這一方面能力明顯不足。

其中，M1蛋白第115位氨基酸由纈氨酸（Val）向異亮氨酸（Ile）的進(jìn)化突變，顯著增強(qiáng)了病毒對(duì)人源STING通路的拮抗能力，提高其在人體細(xì)胞中的復(fù)制適應(yīng)性。該位點(diǎn)有望成為評(píng)估流感病毒跨物種傳播風(fēng)險(xiǎn)的重要分子標(biāo)志。

總結(jié)

本研究從宿主防御機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)揭示了STING–NF-κB信號(hào)軸在構(gòu)建人類抗流感“跨物種傳播屏障”中的核心作用，闡明了其分子機(jī)制，并解析了病毒突破這一屏障的進(jìn)化策略。該工作不僅加深了我們對(duì)流感病毒跨物種傳播機(jī)制的理解，也為預(yù)測(cè)流感病毒跨種傳播提供了新策略。NSGs抗其它病毒將是值得期待的科學(xué)探索。該工作還為腫瘤免疫與自身免疫疾病研究提供了新的理論基礎(chǔ)和分子工具。

主要通訊作者簡(jiǎn)介

于曉方

浙江大學(xué)求是講席教授，腫瘤研究所所長(zhǎng)，國(guó)家級(jí)高層次人才計(jì)劃入選者。長(zhǎng)期從事病毒感染、宿主先天免疫及腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究。相關(guān)成果發(fā)表于Science、Nature、Lancet、Cell Host & Microbe、Nature Microbiology等國(guó)際學(xué)術(shù)期刊。以第一完成人身份獲得國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)，教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)，“十二五重大專項(xiàng)艾滋病疫苗”首席科學(xué)家， 973首席科學(xué)家，教育部“長(zhǎng)江學(xué)者與創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃”學(xué)術(shù)帶頭人。

魏偉

吉林大學(xué)第一醫(yī)院教授，國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金獲得者，吉林大學(xué)艾滋病與病毒研究所副所長(zhǎng)。長(zhǎng)期從事病毒元件與宿主相互作用機(jī)制研究。相關(guān)成果發(fā)表于Science、Cell Host & Microbe、Nature Communications、EBioMedicine、Cell Reports、EMBO Reports、Signal Transduction and Targeted Therapy、mBio、Journal of Virology等國(guó)際學(xué)術(shù)期刊。

論文其他主要作者

左一：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院放療科住院醫(yī)師胡贏；左二：浙江大學(xué)腫瘤研究所所長(zhǎng)于曉方；右一：浙江大學(xué)腫瘤研究所研究助理王松狄；右二：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院博士研究生葉潤(rùn)鑫。

本文由作者團(tuán)隊(duì)特邀供稿，文中觀點(diǎn)僅為作者觀點(diǎn)， 不代表 Science /AAAS立場(chǎng)。

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