Cancer Cell | 惠利健/李虹/紀元揭開肝癌早期惡性轉變的分子機制

肝癌的早期發現與干預是提升患者生存率的關鍵，但其從癌前病變向惡性腫瘤轉化的具體過程，一直是困擾科學界的“黑箱”。由于難以獲取具有直接演化關系的癌前與癌變組織樣本，過往研究多基于無直接關聯的樣本進行推斷，無法精準描繪這一關鍵轉變的分子全貌。特別是肝細胞癌，其通常發生于肝硬化背景下的不典型增生結節中，但僅有部分結節會最終惡變，這為研究帶來了巨大挑戰。因此，揭示驅動癌前結節向早期肝癌轉化的確切分子事件，對于開發新型早期診斷標志物和干預策略至關重要。

近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心惠利健、中國科學院營養與健康研究所李虹、復旦大學紀元共同通訊在于《Cancer Cell》的一項研究為我們揭開了這一過程的神秘面紗。該研究由中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所惠利健團隊、復旦大學附屬中山醫院病理科紀元團隊以及海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院病理科董輝團隊等多家機構合作完成，題為《肝細胞癌早期惡性轉化的分子機制研究》。研究團隊利用極為罕見的“結節中結節”臨床樣本，系統描繪了從癌前病變到極早期肝癌的基因組與免疫微環境演化圖譜。

研究團隊首先篩選了17例含有不典型增生結節及其內部極早期肝癌的“結節中結節”樣本。通過全基因組和轉錄組測序，他們發現，高達82%的癌前結節已存在TERT基因的改變，但其對端粒長度的延長作用有限，提示TERT改變可能為癌前結節提供了“致癌許可”，而非直接驅動惡變的關鍵推手。與之相對，拷貝數變異的積累而非單核苷酸變異，與惡變過程顯著相關。極早期肝癌中，染色體臂水平的拷貝數變異頻率和數量均顯著高于其配對的癌前結節，并出現了包括1號染色體短臂在內的新發缺失區域。

在對關鍵癌癥功能基因的整合分析中，研究團隊構建了從癌前結節到極早期肝癌的遺傳變異圖譜。結果顯示，盡管部分基因如TP53和CTNNB1的突變頻率在癌變后有所上升，但超過三分之一的極早期肝癌并未在37個關鍵基因中獲取新的突變。這進一步強調了拷貝數變異在推動癌變中的核心作用。值得注意的是，通過體外類器官模型，研究團隊驗證了拷貝數變異區域中兩個候選基因——ECHS1和FGA——的功能。實驗表明，下調這兩個基因的表達，能夠顯著促進肝細胞類器官的過度增殖，為它們的腫瘤抑制功能提供了直接證據。

研究進一步揭示了免疫微環境的動態演變。出乎意料的是，與通常認為肝癌發生于炎癥環境的觀點不同，癌前結節呈現一種“免疫荒漠”表型，其免疫細胞浸潤水平顯著低于癌旁組織。然而，在約43%的極早期肝癌中，卻出現了炎癥性表型，伴隨著T細胞等免疫細胞的浸潤。但這些“炎癥型”早期肝癌同時表現出了免疫逃逸特征，如調節性T細胞和耗竭T細胞信號增強。通過空間轉錄組技術，研究團隊直觀地觀察到，在癌變區域，免疫細胞與腫瘤細胞之間存在復雜的相互作用網絡，包括CD8+ T細胞與腫瘤相關巨噬細胞的交流，以及癌相關成纖維細胞對T細胞的空間限制。

基于上述發現，研究團隊總結出兩種早期肝癌的演化路徑：一種以拷貝數變異驅動為主，腫瘤細胞呈現高染色體不穩定性，免疫浸潤水平低；另一種則伴隨免疫微環境的激活與逃逸，腫瘤細胞拷貝數變異負擔相對較低，但已建立起免疫抑制網絡。在部分病例中，同一個體甚至出現了由同一癌前結節分別通過這兩種不同路徑演化為多個獨立早期肝癌的現象。這些發現不僅重塑了我們對肝癌早期發生機制的理解，也為基于免疫療法的早期干預策略提供了潛在的理論依據。

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