26 年磨一劍！癌癥特征理論全景解析，從六大特征到九大核心，帶你劃重點(diǎn)！

摘要

癌癥特征理論自 1999 年提出以來，歷經(jīng) 26 年的研究與完善，已從最初的六大核心特征逐步拓展為包含 九大核心特征、五類助力表型特質(zhì)、七類腫瘤微環(huán)境調(diào)控細(xì)胞、多維度全身性相互作用 的完整理論體系。該理論系統(tǒng)闡釋了癌細(xì)胞為實(shí)現(xiàn)無限增殖、侵襲轉(zhuǎn)移等惡性表型，通過遺傳和表觀遺傳改變異常獲得的核心功能能力，以及腫瘤微環(huán)境、機(jī)體全身性因素對(duì)癌癥特征的調(diào)控機(jī)制。本文梳理了癌癥特征理論的發(fā)展脈絡(luò)，詳細(xì)闡述九大核心特征的生物學(xué)內(nèi)涵、五類助力表型特質(zhì)的調(diào)控作用、腫瘤微環(huán)境中各類細(xì)胞對(duì)癌癥特征的雙向調(diào)控機(jī)制，以及衰老、肥胖等全身性因素與腫瘤的相互作用；同時(shí)結(jié)合單細(xì)胞組學(xué)、空間組學(xué)等前沿技術(shù)，解析人類腫瘤癌癥特征的異質(zhì)性規(guī)律，并展望基于癌癥特征的聯(lián)合靶向治療的臨床前景。癌癥特征理論為解析癌癥的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制提供了統(tǒng)一的邏輯框架，也為癌癥的精準(zhǔn)靶向治療和聯(lián)合治療提供了明確的方向，有望推動(dòng)癌癥臨床治療實(shí)現(xiàn)從 “泛靶向” 到 “精準(zhǔn)特征靶向” 的轉(zhuǎn)變。

關(guān)鍵詞 ：癌癥特征；腫瘤微環(huán)境；表型可塑性；靶向治療；免疫治療；全身性調(diào)控

引言

癌癥作為一類起源于上皮或間葉組織的惡性克隆性疾病，其核心本質(zhì)是細(xì)胞在遺傳和表觀遺傳改變的驅(qū)動(dòng)下，突破機(jī)體的正常增殖調(diào)控、免疫監(jiān)視等多重屏障，獲得一系列異于正常細(xì)胞的惡性功能特征，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)克隆擴(kuò)增、侵襲轉(zhuǎn)移并最終危及機(jī)體生命?1?。1999 年，Hanahan 和 Weinberg 首次提出 癌癥特征（Cancer Hallmarks） 理論，將癌細(xì)胞的惡性表型凝練為六大核心特征，為解析癌癥的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制提供了首個(gè)統(tǒng)一的邏輯框架?2?。2011 年，該理論迎來首次重要更新，新增 “避免免疫摧毀” 和 “促進(jìn)腫瘤炎癥” 兩大核心特征，并提出 “基因組不穩(wěn)定性和突變”“細(xì)胞能量代謝重編程” 兩類助力表型特質(zhì)，形成八大核心特征的理論體系?3?。2022 年，隨著對(duì)癌細(xì)胞表型可塑性研究的深入，“解鎖表型可塑性” 被列為第九大核心特征，進(jìn)一步完善了癌癥特征的理論內(nèi)涵???。

近十年來，隨著單細(xì)胞組學(xué)、空間組學(xué)、功能成像、基因編輯等前沿技術(shù)的發(fā)展，癌癥研究已從 “聚焦癌細(xì)胞自身” 轉(zhuǎn)向 “關(guān)注癌細(xì)胞 - 腫瘤微環(huán)境 - 機(jī)體全身” 的多維相互作用。研究證實(shí)，癌癥并非單純的癌細(xì)胞增殖團(tuán)，而是由癌細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境輔助細(xì)胞及物理微環(huán)境構(gòu)成的 “叛逆器官”???；同時(shí)，癌癥也并非局部疾病，而是一類全身性疾病，機(jī)體的衰老、肥胖、免疫狀態(tài)、微生物組組成等全身性因素與腫瘤存在密切的雙向調(diào)控???。腫瘤微環(huán)境中的內(nèi)皮細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)元等多種細(xì)胞，通過旁分泌信號(hào)、細(xì)胞間直接作用等方式，與癌細(xì)胞形成復(fù)雜的雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，持續(xù)激活和調(diào)控癌癥核心特征???；而機(jī)體的全身性因素則通過塑造促腫瘤的組織微環(huán)境、調(diào)控癌癥特征的激活狀態(tài)，從全身層面推動(dòng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展???。

在此背景下，本文在第九大癌癥核心特征的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步拓展癌癥特征理論的維度，整合近年來腫瘤微環(huán)境、癌癥神經(jīng)科學(xué)、全身性調(diào)控等領(lǐng)域的突破性研究成果，構(gòu)建包含核心特征、助力特質(zhì)、微環(huán)境調(diào)控、全身性相互作用四個(gè)維度的完整癌癥特征理論體系；同時(shí)結(jié)合前沿技術(shù)解析人類腫瘤癌癥特征的異質(zhì)性規(guī)律，并基于該理論提出癌癥特征導(dǎo)向的聯(lián)合靶向治療策略，為癌癥的基礎(chǔ)研究和臨床精準(zhǔn)治療提供新的思路和方向。

癌癥的九大核心特征

癌細(xì)胞的九大核心特征，是其在長期進(jìn)化過程中，通過累積遺傳和表觀遺傳改變，逐步突破機(jī)體正常調(diào)控屏障而獲得的 核心功能能力 。這些特征并非獨(dú)立存在，而是存在復(fù)雜的協(xié)同調(diào)控關(guān)系，相互作用、相互促進(jìn)，共同推動(dòng)腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療耐藥??,??。九大核心特征涵蓋了癌細(xì)胞從克隆擴(kuò)增到遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的全過程，包括持續(xù)激活增殖信號(hào)、生長抑制因子失活、抵抗程序性細(xì)胞死亡、實(shí)現(xiàn)復(fù)制永生化、誘導(dǎo)或獲取血管生成能力、細(xì)胞代謝重編程、解鎖表型可塑性、逃避免疫清除、激活侵襲與轉(zhuǎn)移（圖 1）。

2.1 持續(xù)激活增殖信號(hào)

正常細(xì)胞的增殖受嚴(yán)格的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控，僅在接收生長因子、細(xì)胞因子等增殖信號(hào)后才進(jìn)入細(xì)胞周期；而癌細(xì)胞通過多種機(jī)制自主激活增殖信號(hào)通路，擺脫對(duì)細(xì)胞外增殖信號(hào)的依賴，實(shí)現(xiàn)不受調(diào)控的慢性增殖???。其核心機(jī)制包括：①原癌基因激活，如 EGFR、KRAS、BRAF、MYC 等原癌基因通過突變、擴(kuò)增、易位等方式異常激活，持續(xù)激活下游 PI3K/Akt、MAPK、JAK/STAT 等增殖信號(hào)通路；②自分泌 / 旁分泌增殖信號(hào)，癌細(xì)胞自身分泌 EGF、FGF、IL-6 等生長因子和細(xì)胞因子，通過自分泌或旁分泌方式結(jié)合自身表面的受體，形成增殖信號(hào)的正反饋環(huán)路；③受體酪氨酸激酶（RTK）異常表達(dá)或活化，癌細(xì)胞表面的 EGFR、HER2、c-MET 等 RTK 過度表達(dá)，或通過突變導(dǎo)致其不依賴配體的持續(xù)活化，持續(xù)傳遞增殖信號(hào)?1?,11?。

2.2 生長抑制因子失活

正常細(xì)胞的增殖不僅受增殖信號(hào)的正向調(diào)控，還受 TGF-β、p53、RB 等生長抑制因子的負(fù)向調(diào)控，這些因子通過調(diào)控細(xì)胞周期檢查點(diǎn)、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，維持細(xì)胞增殖的平衡；而癌細(xì)胞通過多種機(jī)制失活生長抑制因子通路，擺脫負(fù)向調(diào)控的約束，實(shí)現(xiàn)無限增殖?12?。其核心機(jī)制包括：①腫瘤抑制基因失活，如 TP53、RB1、CDKN2A（p16）等腫瘤抑制基因通過突變、缺失、甲基化沉默等方式失活，導(dǎo)致細(xì)胞周期檢查點(diǎn)功能喪失，細(xì)胞周期停滯信號(hào)無法有效傳遞；②TGF-β 通路功能逆轉(zhuǎn)，TGF-β 在腫瘤早期發(fā)揮生長抑制作用，而在腫瘤進(jìn)展期，癌細(xì)胞通過下調(diào) TGF-β 受體、激活下游 Smad 通路的負(fù)向調(diào)控因子，使 TGF-β 通路從 “抑瘤” 轉(zhuǎn)變?yōu)?“促瘤”，不僅喪失生長抑制功能，還參與誘導(dǎo)上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移?13,1??；③細(xì)胞周期調(diào)控蛋白異常，癌細(xì)胞過度表達(dá) Cyclin D1、CDK4/6 等細(xì)胞周期促進(jìn)蛋白，或下調(diào) p21、p27 等細(xì)胞周期抑制蛋白，使細(xì)胞周期持續(xù)推進(jìn)，無法實(shí)現(xiàn)正常的周期停滯?1??。

2.3 抵抗程序性細(xì)胞死亡

正常細(xì)胞在 DNA 損傷、氧化應(yīng)激、生長因子缺乏等應(yīng)激條件下，會(huì)啟動(dòng)程序性細(xì)胞死亡（包括凋亡、鐵死亡、焦亡、壞死性凋亡等），清除異常細(xì)胞，維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)；而癌細(xì)胞通過多種機(jī)制抵抗程序性細(xì)胞死亡，在應(yīng)激條件下存活并持續(xù)增殖，這也是癌癥治療耐藥的重要原因?1??。其核心機(jī)制包括：①凋亡通路異常，癌細(xì)胞上調(diào) Bcl-2、Mcl-1、Bcl-XL 等抗凋亡蛋白，下調(diào) Bax、Bak、PUMA 等促凋亡蛋白，或通過突變使 Caspase 家族蛋白酶失活，阻斷內(nèi)源性和外源性凋亡通路；②鐵死亡通路抑制，癌細(xì)胞上調(diào) SLC7A11、GPX4 等鐵死亡抑制蛋白，下調(diào) ACSL4、TFRC 等鐵死亡促進(jìn)蛋白，減少活性氧（ROS）的累積和脂質(zhì)過氧化，抵抗鐵死亡；③焦亡和壞死性凋亡通路失活，癌細(xì)胞通過突變或沉默 NLRP3、GSDMD、RIPK3 等關(guān)鍵基因，阻斷焦亡和壞死性凋亡通路的激活；④自噬激活，癌細(xì)胞通過激活自噬通路，降解受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，緩解應(yīng)激壓力，實(shí)現(xiàn)存活?1?,1??。

2.4 實(shí)現(xiàn)復(fù)制永生化

正常體細(xì)胞存在端粒縮短的生物學(xué)現(xiàn)象，每次細(xì)胞分裂后端粒長度會(huì)逐漸縮短，當(dāng)端粒縮短至臨界值時(shí)，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)復(fù)制衰老，停止增殖，這是機(jī)體抑制細(xì)胞無限增殖的重要屏障；而癌細(xì)胞通過激活端粒酶或采用端粒延長替代機(jī)制（ALT），維持端粒的長度，突破復(fù)制衰老的屏障，實(shí)現(xiàn)復(fù)制永生化?1??。其核心機(jī)制包括：①端粒酶激活，約 90% 的人類癌癥中存在端粒酶的異常激活，癌細(xì)胞通過上調(diào)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的表達(dá)，或通過 TERT 基因啟動(dòng)子突變、甲基化修飾等方式，使端粒酶持續(xù)活化，不斷延長縮短的端粒，維持染色體的穩(wěn)定性和細(xì)胞的無限增殖能力；②ALT 機(jī)制激活，約 10% 的人類癌癥（如肉瘤、膠質(zhì)瘤）通過 ALT 機(jī)制維持端粒長度，該機(jī)制通過同源重組介導(dǎo)的端粒 DNA 擴(kuò)增，實(shí)現(xiàn)端粒的延長，無需端粒酶的參與?2?,21?。端粒的穩(wěn)定維持是癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)無限增殖的重要前提，也是癌癥特征的核心標(biāo)志之一。

2.5 誘導(dǎo)或獲取血管生成能力

實(shí)體腫瘤的生長和進(jìn)展依賴于功能性的血管系統(tǒng)，為其提供氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)并排出代謝廢物；當(dāng)腫瘤體積超過 1-2 mm3 時(shí)，癌細(xì)胞必須通過誘導(dǎo)血管生成 或 共選擇利用原有血管，構(gòu)建腫瘤特異性的血管系統(tǒng)，否則將因缺氧、營養(yǎng)缺乏而停止生長?22?。癌細(xì)胞誘導(dǎo)血管生成的核心機(jī)制包括：①分泌促血管生成因子，癌細(xì)胞分泌 VEGFA、bFGF、Angiopoietin、PDGF 等促血管生成因子，其中 VEGFA 是最核心的因子，可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和管腔形成；②抑制抗血管生成因子，癌細(xì)胞下調(diào)血管抑素、內(nèi)皮抑素等抗血管生成因子的表達(dá)，打破促血管生成與抗血管生成的平衡；③重塑細(xì)胞外基質(zhì)，癌細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），降解細(xì)胞外基質(zhì)，為血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管出芽提供空間?23,2??。腫瘤血管具有結(jié)構(gòu)紊亂、通透性高、灌注不足等特征，不僅為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)，還為癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件。

2.6 細(xì)胞代謝重編程

正常細(xì)胞在有氧條件下通過糖酵解將葡萄糖分解為丙酮酸，隨后進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA）進(jìn)行氧化磷酸化，產(chǎn)生大量 ATP 為細(xì)胞供能；而癌細(xì)胞即使在有氧條件下，也優(yōu)先采用有氧糖酵解的代謝方式，將葡萄糖分解為乳酸，這一現(xiàn)象被稱為 “瓦博格效應(yīng)（Warburg Effect）”?2??。除有氧糖酵解外，癌細(xì)胞還存在谷氨酰胺代謝、脂肪酸代謝、一碳代謝等多種代謝途徑的重編程，共同構(gòu)成癌細(xì)胞的代謝重編程特征，為癌細(xì)胞的快速增殖、存活和表型可塑性提供能量和細(xì)胞構(gòu)建模塊?2??。

癌細(xì)胞代謝重編程的核心機(jī)制包括：①糖酵解關(guān)鍵酶異常表達(dá)，癌細(xì)胞上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1、GLUT3）、己糖激酶 2（HK2）、丙酮酸激酶 M2（PKM2）等糖酵解關(guān)鍵酶的表達(dá)，增強(qiáng)有氧糖酵解能力；②線粒體功能重塑，癌細(xì)胞的線粒體并非功能喪失，而是發(fā)生功能重塑，通過調(diào)節(jié) TCA 循環(huán)的通量、產(chǎn)生 ROS、參與脂質(zhì)合成等，為癌細(xì)胞的增殖和存活提供支持；③谷氨酰胺代謝激活，癌細(xì)胞過度攝取谷氨酰胺，通過谷氨酰胺酶（GLS）將其分解為谷氨酸，隨后進(jìn)入 TCA 循環(huán)或用于合成氨基酸、核苷酸等生物大分子；④脂肪酸合成增強(qiáng)，癌細(xì)胞上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰輔酶 A 羧化酶（ACC）等關(guān)鍵酶，從頭合成脂肪酸，用于細(xì)胞膜的構(gòu)建和信號(hào)分子的產(chǎn)生?2?,2??。

癌細(xì)胞的代謝重編程不僅為其快速增殖提供能量和物質(zhì)基礎(chǔ)，還參與調(diào)控癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激、表觀遺傳修飾和免疫逃逸，是癌癥特征的重要組成部分。

2.7 解鎖表型可塑性

表型可塑性是指細(xì)胞在不同微環(huán)境信號(hào)調(diào)控下，發(fā)生表型轉(zhuǎn)換而不改變基因型的能力，是正常細(xì)胞的生理特征，參與胚胎發(fā)育、組織修復(fù)和穩(wěn)態(tài)維持；而癌細(xì)胞通過解鎖并增強(qiáng)表型可塑性，實(shí)現(xiàn)表型的快速轉(zhuǎn)換，以適應(yīng)微環(huán)境的變化、克服治療壓力并實(shí)現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移，這是近年來被列為第九大癌癥核心特征的重要內(nèi)涵???。癌細(xì)胞的表型可塑性主要體現(xiàn)在上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）與間質(zhì) - 上皮轉(zhuǎn)化（MET）的雙向轉(zhuǎn)換 、 癌癥干細(xì)胞與普通癌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換 、 代謝表型的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換等方面，其中 EMT/MET 雙向轉(zhuǎn)換是最核心的表現(xiàn)形式?2??。

EMT 是指上皮型癌細(xì)胞在 TGF-β、Wnt、Notch 等微環(huán)境信號(hào)調(diào)控下，失去上皮細(xì)胞的特征（如 E - 鈣粘蛋白表達(dá)下調(diào)），獲得間質(zhì)細(xì)胞的特征（如 N - 鈣粘蛋白、波形蛋白表達(dá)上調(diào)）的過程，該過程可增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移、侵襲能力，并促進(jìn)癌癥干細(xì)胞的形成；而 MET 則是間質(zhì)型癌細(xì)胞在新的微環(huán)境信號(hào)調(diào)控下，重新獲得上皮細(xì)胞特征的過程，是癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶定植生長的重要前提?3?,31?。癌細(xì)胞的表型可塑性受表觀遺傳修飾、非編碼 RNA、轉(zhuǎn)錄因子等多重調(diào)控，其中 Snail、Slug、Twist、ZEB 等 EMT 轉(zhuǎn)錄因子是核心調(diào)控分子，可通過調(diào)控下游靶基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換?32?。

解鎖表型可塑性是癌細(xì)胞適應(yīng)復(fù)雜微環(huán)境、實(shí)現(xiàn)侵襲轉(zhuǎn)移和治療耐藥的核心能力，也是癌癥難以治愈的重要原因之一。

2.8 逃避免疫清除

機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視功能，可識(shí)別并清除早期癌變細(xì)胞，這是機(jī)體抑制腫瘤發(fā)生的重要屏障；而癌細(xì)胞通過多種機(jī)制逃避免疫清除，突破免疫監(jiān)視屏障，實(shí)現(xiàn)克隆擴(kuò)增和腫瘤進(jìn)展，這一特征也被稱為 “免疫編輯” 的逃逸階段?33?。癌細(xì)胞逃避免疫清除的機(jī)制涉及癌細(xì)胞自身、免疫細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境三個(gè)層面，形成復(fù)雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)?3??：

癌細(xì)胞自身的免疫逃逸機(jī)制：①下調(diào)腫瘤抗原表達(dá)，癌細(xì)胞通過突變、甲基化等方式下調(diào)腫瘤特異性抗原（TSA）和腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的表達(dá)，使免疫細(xì)胞無法識(shí)別；②下調(diào) MHC-Ⅰ 類分子表達(dá)，癌細(xì)胞下調(diào) MHC-Ⅰ 類分子的表達(dá)，無法將腫瘤抗原呈遞給 CD8?細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞，阻斷 T 細(xì)胞的活化；③表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，癌細(xì)胞表面表達(dá) PD-L1、CTLA-4、TIGIT 等免疫檢查點(diǎn)分子，與免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合，傳遞免疫抑制信號(hào)，抑制 T 細(xì)胞的活性；④分泌免疫抑制因子，癌細(xì)胞分泌 IL-10、TGF-β、腺苷等免疫抑制因子，抑制免疫細(xì)胞的活化和功能?3?,3??。

免疫細(xì)胞的功能異常：①CD8?T 細(xì)胞耗竭，腫瘤微環(huán)境中的 CD8?T 細(xì)胞在持續(xù)的腫瘤抗原刺激下，發(fā)生功能耗竭，表現(xiàn)為增殖能力下降、細(xì)胞因子分泌減少、殺傷活性喪失，并高表達(dá) PD-1、TIM-3 等免疫檢查點(diǎn)分子；②免疫抑制細(xì)胞募集，癌細(xì)胞通過分泌趨化因子，募集調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）、M2 樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）等免疫抑制細(xì)胞，這些細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中大量擴(kuò)增，發(fā)揮強(qiáng)效的免疫抑制作用；③NK 細(xì)胞功能抑制，腫瘤微環(huán)境中的 NK 細(xì)胞因缺乏激活信號(hào)、高表達(dá)抑制受體，導(dǎo)致殺傷功能喪失?3?,3??。

腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用：①缺氧微環(huán)境，腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)可誘導(dǎo)癌細(xì)胞高表達(dá) VEGFA、PD-L1 等因子，增強(qiáng)免疫抑制；②酸性微環(huán)境，腫瘤微環(huán)境的酸中毒可抑制免疫細(xì)胞的增殖和殺傷活性；③細(xì)胞外基質(zhì)重塑，致密的細(xì)胞外基質(zhì)形成物理屏障，阻礙免疫細(xì)胞向腫瘤內(nèi)部浸潤?3?,???。

2.9 激活侵襲與轉(zhuǎn)移

侵襲與轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞最具惡性的特征，也是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因，約 90% 的癌癥相關(guān)死亡由遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起??1?。癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多因素調(diào)控的復(fù)雜過程，被稱為 “侵襲 - 轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，包括癌細(xì)胞脫離原發(fā)灶、局部侵襲、進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)、遠(yuǎn)處播散、外滲并定植于遠(yuǎn)處組織、形成轉(zhuǎn)移灶 等關(guān)鍵步驟??2?，而癌細(xì)胞解鎖表型可塑性、腫瘤微環(huán)境的重塑是該過程的核心驅(qū)動(dòng)力??3?。

癌細(xì)胞激活侵襲與轉(zhuǎn)移的核心機(jī)制包括：①EMT 介導(dǎo)的表型轉(zhuǎn)換，如前所述，EMT 使癌細(xì)胞獲得間質(zhì)表型，增強(qiáng)其遷移和侵襲能力，同時(shí)促進(jìn)癌癥干細(xì)胞的形成，為轉(zhuǎn)移灶的形成奠定基礎(chǔ)；②細(xì)胞黏附能力改變，癌細(xì)胞下調(diào) E - 鈣粘蛋白等細(xì)胞間黏附分子，使細(xì)胞間的連接松散，易于脫離原發(fā)灶；同時(shí)上調(diào)整合素、CD44 等黏附分子，增強(qiáng)與細(xì)胞外基質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力，促進(jìn)局部侵襲和遠(yuǎn)處定植????；③蛋白酶分泌增強(qiáng)，癌細(xì)胞分泌 MMP、組織蛋白酶等蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，打破空間束縛，實(shí)現(xiàn)局部侵襲，并為血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和癌細(xì)胞的血管內(nèi)滲創(chuàng)造條件????；④遷移信號(hào)激活，癌細(xì)胞在趨化因子（如 CXCL12、CCL2）的梯度引導(dǎo)下，發(fā)生定向遷移，實(shí)現(xiàn)局部侵襲和向血管 / 淋巴管的趨化????；⑤循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的形成與存活，脫離原發(fā)灶的癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)后，形成 CTC，部分 CTC 通過聚集成團(tuán)、與血小板結(jié)合等方式，逃避免疫清除和剪切力的損傷，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)處播散????；⑥轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，癌細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子、外泌體等信號(hào)分子，遠(yuǎn)程調(diào)控遠(yuǎn)處組織的微環(huán)境，使其發(fā)生重塑，形成適合癌細(xì)胞定植生長的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，為癌細(xì)胞的外滲和定植創(chuàng)造條件???,???。

癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移并非隨機(jī)過程，而是具有 器官特異性 ，即特定類型的癌細(xì)胞傾向于轉(zhuǎn)移至特定的器官，這一現(xiàn)象被稱為 “種子與土壤” 學(xué)說，而癌細(xì)胞的表型特征與靶器官的微環(huán)境特征的匹配性，是器官特異性轉(zhuǎn)移的核心機(jī)制????。

助力癌癥特征形成的五類表型特質(zhì)

癌細(xì)胞九大核心特征的獲得，并非孤立的遺傳事件，而是需要一系列輔助性的表型特質(zhì)作為前提和支撐。這些特質(zhì)雖非癌細(xì)胞直接的功能特征，但其異常激活可為癌細(xì)胞獲得核心特征提供必要的遺傳、表觀遺傳和微環(huán)境條件，是癌癥發(fā)生發(fā)展的 “催化劑” 和 “助推器”?3,??。近年來的研究證實(shí)，基因組完整性喪失、非突變表觀遺傳重編程、促腫瘤炎癥反應(yīng)、神經(jīng)支配、多態(tài)性微生物組 是助力癌癥特征形成的五類核心表型特質(zhì)（圖 3），這些特質(zhì)與癌癥核心特征之間存在密切的上游與下游調(diào)控關(guān)系，共同推動(dòng)癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤的進(jìn)展。

3.1 基因組完整性喪失

基因組完整性喪失是指細(xì)胞的基因組發(fā)生基因突變、染色體易位、拷貝數(shù)改變、端粒損傷等多種形式的遺傳改變，導(dǎo)致基因組的穩(wěn)定性下降，這是癌細(xì)胞獲得核心特征的 最根本前提??1?。正常細(xì)胞具有完善的 DNA 損傷修復(fù)系統(tǒng)，可識(shí)別并修復(fù)各種 DNA 損傷，維持基因組的完整性；而癌細(xì)胞通過多種機(jī)制使 DNA 損傷修復(fù)系統(tǒng)功能異常，導(dǎo)致基因組完整性喪失，基因突變的累積速率顯著加快??2?。

其核心機(jī)制包括：①DNA 損傷修復(fù)基因失活，如 BRCA1、BRCA2、ATM、CHK2 等 DNA 損傷修復(fù)基因通過突變、缺失等方式失活，導(dǎo)致細(xì)胞無法有效修復(fù) DNA 損傷，基因突變累積；②細(xì)胞周期檢查點(diǎn)功能喪失，如 TP53、RB1 等基因失活，使細(xì)胞周期檢查點(diǎn)無法有效啟動(dòng)，細(xì)胞在 DNA 損傷的情況下仍繼續(xù)增殖，導(dǎo)致基因突變的固定和累積；③端粒功能異常，端粒縮短或端粒酶激活異常，導(dǎo)致染色體末端不穩(wěn)定，發(fā)生染色體融合、易位等改變；④氧化應(yīng)激增強(qiáng)，癌細(xì)胞的代謝重編程產(chǎn)生大量 ROS，ROS 可直接損傷 DNA，誘導(dǎo)基因突變??3,???。

基因組完整性喪失導(dǎo)致的基因突變累積，是癌細(xì)胞激活原癌基因、失活腫瘤抑制基因的根本原因，而原癌基因與腫瘤抑制基因的異常，又直接驅(qū)動(dòng)了癌細(xì)胞九大核心特征的獲得。例如，KRAS、BRAF 等原癌基因的突變可激活持續(xù)增殖信號(hào)，TP53、RB1 等腫瘤抑制基因的突變可導(dǎo)致生長抑制因子失活、抵抗程序性細(xì)胞死亡，VEGFA 基因的擴(kuò)增可誘導(dǎo)血管生成等。同時(shí)，基因組完整性喪失還可導(dǎo)致癌細(xì)胞的異質(zhì)性增加，為腫瘤的克隆進(jìn)化和治療耐藥提供了遺傳基礎(chǔ)????。

3.2 非突變表觀遺傳重編程

非突變表觀遺傳重編程是指細(xì)胞在不改變 DNA 序列的情況下，通過 DNA 甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼 RNA 調(diào)控等方式，實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)的可逆性改變????。正常細(xì)胞的表觀遺傳修飾具有組織特異性和穩(wěn)定性，調(diào)控細(xì)胞的分化、增殖和凋亡；而癌細(xì)胞發(fā)生廣泛的非突變表觀遺傳重編程，通過異常的表觀遺傳修飾調(diào)控原癌基因和腫瘤抑制基因的表達(dá)，為癌細(xì)胞獲得核心特征提供表觀遺傳基礎(chǔ)????。與基因組突變不同，表觀遺傳重編程具有可逆性，這也為癌癥的靶向治療提供了新的靶點(diǎn)。

癌細(xì)胞表觀遺傳重編程的核心形式及作用包括：①DNA 甲基化異常，癌細(xì)胞存在全基因組的低甲基化和腫瘤抑制基因的高甲基化，全基因組低甲基化可導(dǎo)致原癌基因激活、染色體不穩(wěn)定，而腫瘤抑制基因（如 p16、E-cadherin、VHL）的啟動(dòng)子區(qū)高甲基化可導(dǎo)致其沉默，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)生長抑制因子失活、EMT 等核心特征的獲得????；②組蛋白修飾異常，癌細(xì)胞存在組蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化等修飾的異常，如組蛋白去乙酰化酶（HDAC）過度激活，可導(dǎo)致腫瘤抑制基因的表達(dá)沉默，而組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）異常激活，可參與調(diào)控癌細(xì)胞的增殖和表型可塑性????；③染色質(zhì)重塑異常，癌細(xì)胞的染色質(zhì)重塑復(fù)合物（如 SWI/SNF 復(fù)合物）發(fā)生突變或表達(dá)異常，導(dǎo)致染色質(zhì)的可及性改變，調(diào)控原癌基因和腫瘤抑制基因的表達(dá)????；④非編碼 RNA 調(diào)控異常，癌細(xì)胞的 miRNA、lncRNA、circRNA 等非編碼 RNA 發(fā)生異常表達(dá)，通過靶向調(diào)控原癌基因和腫瘤抑制基因的表達(dá)，參與調(diào)控癌細(xì)胞的增殖、凋亡、表型可塑性等核心特征??1?。

非突變表觀遺傳重編程不僅可直接調(diào)控癌癥核心特征的相關(guān)基因表達(dá)，還可與基因組完整性喪失協(xié)同作用，加速癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化；同時(shí)，表觀遺傳重編程還可賦予癌細(xì)胞高度的表型可塑性，使癌細(xì)胞在微環(huán)境信號(hào)調(diào)控下快速調(diào)整基因表達(dá)，適應(yīng)環(huán)境變化??2?。

3.3 促腫瘤炎癥反應(yīng)

炎癥是機(jī)體對(duì)損傷、感染等刺激的防御性反應(yīng)，正常的炎癥反應(yīng)具有自限性，可清除損傷因子并促進(jìn)組織修復(fù)；而慢性、持續(xù)性的炎癥反應(yīng)可通過誘導(dǎo)基因突變、激活增殖信號(hào)、抑制免疫監(jiān)視等方式，推動(dòng)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤的進(jìn)展，這類炎癥被稱為 促腫瘤炎癥反應(yīng) ??3?。促腫瘤炎癥反應(yīng)是癌癥發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，約 20% 的人類癌癥與慢性炎癥相關(guān)，如幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的慢性胃炎與胃癌、乙肝病毒感染導(dǎo)致的慢性肝炎與肝癌等????。

促腫瘤炎癥反應(yīng)的核心特征是炎癥細(xì)胞的募集和促炎因子的持續(xù)分泌，腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，分泌 IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGFA 等大量促炎因子、生長因子和趨化因子，這些因子通過多種機(jī)制助力癌細(xì)胞核心特征的形成????：①誘導(dǎo)基因組不穩(wěn)定性，炎癥細(xì)胞分泌的 ROS、活性氮（RNS）可直接損傷癌細(xì)胞的 DNA，誘導(dǎo)基因突變和染色體異常；②激活增殖信號(hào)通路，IL-6、TNF-α 等促炎因子可激活癌細(xì)胞的 JAK/STAT、NF-κB 等增殖信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞的持續(xù)增殖；③抑制程序性細(xì)胞死亡，促炎因子可上調(diào)癌細(xì)胞的抗凋亡蛋白表達(dá)，抑制凋亡通路的激活，使癌細(xì)胞抵抗程序性細(xì)胞死亡；④誘導(dǎo)血管生成，VEGFA、bFGF 等因子可直接誘導(dǎo)血管生成，為癌細(xì)胞的增殖提供營養(yǎng)；⑤逃避免疫清除，促炎因子可誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞的募集，抑制抗腫瘤免疫細(xì)胞的活性，構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境；⑥促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移，MMP、TGF-β 等因子可誘導(dǎo) EMT，增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲能力，同時(shí)降解細(xì)胞外基質(zhì)，為癌細(xì)胞的遷移創(chuàng)造條件???,???。

值得注意的是，促腫瘤炎癥反應(yīng)與癌細(xì)胞的核心特征之間存在正反饋調(diào)控關(guān)系 ：癌細(xì)胞通過分泌趨化因子募集炎癥細(xì)胞，炎癥細(xì)胞分泌的因子又進(jìn)一步激活癌細(xì)胞的核心特征，推動(dòng)腫瘤的進(jìn)展；同時(shí)，促腫瘤炎癥反應(yīng)還可重塑腫瘤微環(huán)境，為癌細(xì)胞的存活和增殖創(chuàng)造有利條件????。

3.4 神經(jīng)支配

癌癥神經(jīng)科學(xué)是近年來興起的前沿研究領(lǐng)域，該領(lǐng)域的研究證實(shí)，絕大多數(shù)實(shí)體腫瘤均存在神經(jīng)支配現(xiàn)象，包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、軀體感覺神經(jīng)，以及部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元軸突，可直接投射至腫瘤內(nèi)部或周圍，成為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分????。正常的神經(jīng)支配參與組織的生理調(diào)控，而腫瘤微環(huán)境中的異常神經(jīng)支配可通過神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等信號(hào)分子，調(diào)控癌細(xì)胞的增殖、存活、侵襲轉(zhuǎn)移等核心特征，成為助力癌癥特征形成的新型表型特質(zhì)????。

腫瘤神經(jīng)支配的形成是一個(gè)癌細(xì)胞與神經(jīng)元相互作用的動(dòng)態(tài)過程，癌細(xì)胞通過分泌神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元的存活、軸突生長和神經(jīng)向腫瘤內(nèi)的投射；而神經(jīng)元通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)（如去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸）和神經(jīng)肽（如 P 物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽），與癌細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，助力癌癥核心特征的形成??1,?2?：①促進(jìn)持續(xù)增殖，交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素激活癌細(xì)胞的 β- 腎上腺素能受體，激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號(hào)通路；谷氨酸作為中樞神經(jīng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可激活腦腫瘤細(xì)胞的谷氨酸受體，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖??3?；②抵抗程序性細(xì)胞死亡，NGF 可激活癌細(xì)胞的 TrkA 受體，上調(diào)抗凋亡蛋白表達(dá)，抑制癌細(xì)胞凋亡????；③誘導(dǎo)血管生成，神經(jīng)元釋放的 VEGFA、bFGF 等因子可直接誘導(dǎo)血管生成，同時(shí)交感神經(jīng)可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，增強(qiáng)腫瘤血管的通透性????；④促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移，去甲腎上腺素、P 物質(zhì)等可誘導(dǎo)癌細(xì)胞的 EMT，增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力，同時(shí)神經(jīng)軸突的投射可為癌細(xì)胞的遷移提供 “支架”，促進(jìn)癌細(xì)胞的神經(jīng)周浸潤????；⑤逃避免疫清除，交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素可抑制免疫細(xì)胞的活性，促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞的募集，構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境????。

此外，神經(jīng)元還可通過與腫瘤微環(huán)境中的 CAF、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等相互作用，間接調(diào)控癌細(xì)胞的核心特征，形成神經(jīng)-腫瘤-微環(huán)境的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)????。

3.5 多態(tài)性微生物組

微生物組是指定植于機(jī)體內(nèi)外的所有微生物群落，包括細(xì)菌、真菌、病毒等，其基因組總和被稱為 “微生物組基因組”????。人體的微生物組主要定植于腸道、口腔、皮膚、生殖道等部位，與機(jī)體的免疫、代謝、發(fā)育等生理過程密切相關(guān)，維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)????。近年來的研究證實(shí)，微生物組的 組成異常（生態(tài)失調(diào)） 可通過調(diào)控機(jī)體的免疫狀態(tài)、代謝過程、炎癥反應(yīng)等，助力癌細(xì)胞核心特征的形成，成為助力癌癥特征形成的重要表型特質(zhì)??1?。其中，腸道微生物組是研究最深入、與癌癥關(guān)聯(lián)最密切的微生物組，其生態(tài)失調(diào)與結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、肝癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)??2?。

多態(tài)性微生物組助力癌癥特征形成的核心機(jī)制包括：①誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)，有害微生物（如幽門螺桿菌、結(jié)直腸癌相關(guān)具核梭桿菌）的過度增殖，可激活機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)，通過促腫瘤炎癥反應(yīng)推動(dòng)癌細(xì)胞核心特征的獲得??3?；②調(diào)控機(jī)體的免疫狀態(tài)，腸道微生物組可調(diào)控機(jī)體的先天性和適應(yīng)性免疫，生態(tài)失調(diào)可導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)的形成，削弱機(jī)體的免疫監(jiān)視功能，助力癌細(xì)胞逃避免疫清除????；③代謝產(chǎn)物的調(diào)控作用，微生物的代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、膽汁酸、色氨酸代謝產(chǎn)物）可進(jìn)入血液循環(huán)，調(diào)控癌細(xì)胞的增殖、凋亡、代謝重編程等核心特征，例如，次級(jí)膽汁酸可激活癌細(xì)胞的增殖信號(hào)通路，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖????；④直接與癌細(xì)胞相互作用，部分微生物可直接定植于腫瘤組織中（如腫瘤內(nèi)微生物），通過分泌信號(hào)分子、調(diào)控癌細(xì)胞的基因表達(dá)，直接參與調(diào)控癌細(xì)胞的核心特征????；⑤調(diào)控腫瘤治療的療效，微生物組還可影響化療、放療、免疫治療等腫瘤治療的療效，例如，腸道微生物組的組成可調(diào)控免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，其機(jī)制與微生物組調(diào)控機(jī)體的免疫狀態(tài)相關(guān)????。

微生物組的多態(tài)性決定了其對(duì)癌癥的調(diào)控作用具有個(gè)體特異性，而通過益生菌、糞便微生物移植等方式調(diào)控微生物組的組成，恢復(fù)其生態(tài)平衡，已成為癌癥預(yù)防和輔助治療的潛在策略????。

腫瘤微環(huán)境中參與調(diào)控癌癥特征的細(xì)胞

腫瘤并非單純的癌細(xì)胞增殖團(tuán)，而是由癌細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境輔助細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子和營養(yǎng)物質(zhì)共同構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，即 “腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment, TME）”????。腫瘤微環(huán)境中的輔助細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、免疫細(xì)胞、神經(jīng)元、衰老細(xì)胞等多種類型，這些細(xì)胞并非被動(dòng)存在，而是被癌細(xì)胞募集并重編程為 促腫瘤表型 ，與癌細(xì)胞形成 雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò) ，通過旁分泌信號(hào)、細(xì)胞間直接作用、重塑物理微環(huán)境等方式，持續(xù)激活和調(diào)控癌細(xì)胞的九大核心特征，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要 “幫兇”????（圖 4）。

腫瘤微環(huán)境中的各類細(xì)胞具有高度的異質(zhì)性和可塑性，可在微環(huán)境信號(hào)的調(diào)控下發(fā)生表型轉(zhuǎn)換，以適應(yīng)腫瘤的進(jìn)展；同時(shí)，不同細(xì)胞類型之間也存在密切的相互作用，共同構(gòu)建促腫瘤的微環(huán)境網(wǎng)絡(luò)，協(xié)同調(diào)控癌癥核心特征??1?。以下詳細(xì)闡述腫瘤微環(huán)境中參與調(diào)控癌癥特征的主要細(xì)胞類型及其作用機(jī)制。

4.1 癌細(xì)胞

癌細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的核心細(xì)胞，也是調(diào)控癌癥核心特征的主導(dǎo)細(xì)胞，其通過分泌細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子等信號(hào)分子，募集并重編程微環(huán)境中的其他細(xì)胞，塑造適合自身存活和增殖的微環(huán)境??2?。同時(shí)，癌細(xì)胞的遺傳和表觀遺傳改變使其獲得九大核心特征，而這些特征的表達(dá)又受腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)調(diào)控，形成 “癌細(xì)胞塑造微環(huán)境，微環(huán)境調(diào)控癌細(xì)胞特征” 的雙向調(diào)控關(guān)系??3?。

癌細(xì)胞的異質(zhì)性是腫瘤微環(huán)境復(fù)雜性的重要根源，腫瘤內(nèi)不同亞群的癌細(xì)胞具有不同的基因型和表型，其分泌的信號(hào)分子也存在差異，可調(diào)控微環(huán)境中不同細(xì)胞類型的表型和功能，進(jìn)而形成腫瘤微環(huán)境的空間異質(zhì)性 和 功能異質(zhì)性????。例如，腫瘤邊緣區(qū)的癌細(xì)胞高表達(dá)侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，可募集 MMP 分泌型的成纖維細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞，促進(jìn)局部侵襲；而腫瘤核心區(qū)的癌細(xì)胞高表達(dá)增殖和代謝重編程相關(guān)基因，可募集促血管生成的內(nèi)皮細(xì)胞，為癌細(xì)胞的快速增殖提供營養(yǎng)????。

此外，癌細(xì)胞還可通過外泌體傳遞信號(hào)分子，實(shí)現(xiàn)與微環(huán)境細(xì)胞的跨細(xì)胞通訊。癌細(xì)胞分泌的外泌體攜帶 miRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA 等生物活性分子，可被微環(huán)境中的內(nèi)皮細(xì)胞、CAF、免疫細(xì)胞等攝取，調(diào)控這些細(xì)胞的基因表達(dá)和表型，進(jìn)而間接調(diào)控癌癥核心特征????。例如，癌細(xì)胞外泌體中的 miRNA 可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，外泌體中的 PD-L1 可直接抑制 T 細(xì)胞的活性，助力免疫逃逸????。

除驅(qū)動(dòng)基因突變（如 PIK3CA、BRAF、TP53、RB1、CDKN2A、APC 等）外，人類癌癥中還存在數(shù)百個(gè)低頻突變的驅(qū)動(dòng)基因，這類基因通過調(diào)控細(xì)胞增殖、存活、代謝及表觀遺傳等通路，協(xié)同參與癌癥核心特征的塑造????。同時(shí)，癌細(xì)胞的非突變表觀遺傳重編程貫穿腫瘤發(fā)生發(fā)展全程，通過調(diào)控染色質(zhì)可及性、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、非編碼 RNA 表達(dá)等，賦予癌細(xì)胞高度的表型可塑性，使其能適應(yīng)微環(huán)境變化、實(shí)現(xiàn)治療耐藥和轉(zhuǎn)移定植??2?。

癌細(xì)胞并非均一的細(xì)胞群，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是其核心特征之一，包括空間異質(zhì)性（不同區(qū)域癌細(xì)胞的表型、基因型差異）、時(shí)間異質(zhì)性（腫瘤進(jìn)展中癌細(xì)胞的進(jìn)化改變）和功能異質(zhì)性（如癌癥干細(xì)胞與普通癌細(xì)胞的功能差異）????。癌癥干細(xì)胞（CSC）作為癌細(xì)胞中的特殊亞群，具有自我更新、多向分化和啟動(dòng)腫瘤生長的能力，是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和治療耐藥的重要根源，其存在也進(jìn)一步體現(xiàn)了癌細(xì)胞的表型可塑性 —— 普通癌細(xì)胞可在微環(huán)境信號(hào)調(diào)控下轉(zhuǎn)化為 CSC 狀態(tài)，反之亦然?1???。

此外，癌細(xì)胞還能通過旁分泌信號(hào)主動(dòng)塑造腫瘤微環(huán)境，分泌 VEGFA、FGF、TGF-β、IL-6 等細(xì)胞因子、生長因子和趨化因子，募集并重編程內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞等輔助細(xì)胞，同時(shí)通過釋放外泌體傳遞 miRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等信號(hào)分子，實(shí)現(xiàn)與微環(huán)境細(xì)胞的跨細(xì)胞通訊，協(xié)同調(diào)控癌癥核心特征?1?1?。例如，癌細(xì)胞分泌的 VEGFA 誘導(dǎo)血管生成，分泌的 IL-10 和 TGF-β 抑制抗腫瘤免疫，分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移?2?,1?2?。

值得注意的是，癌細(xì)胞的功能狀態(tài)受微環(huán)境的動(dòng)態(tài)調(diào)控，缺氧、酸中毒、營養(yǎng)缺乏等微環(huán)境壓力會(huì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生代謝重編程、表觀遺傳改變和表型轉(zhuǎn)換，使其獲得更強(qiáng)的存活和增殖能力?1?3?。這種 “癌細(xì)胞-微環(huán)境” 的雙向調(diào)控，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制之一，也讓癌細(xì)胞成為腫瘤微環(huán)境中調(diào)控癌癥特征的核心驅(qū)動(dòng)細(xì)胞?2?,?3,??,12??。

4.2 內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞

癌前病變、腫瘤及轉(zhuǎn)移灶均依賴功能性血管系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)氧氣、營養(yǎng)供給和代謝廢物排出，該系統(tǒng)由形成管腔的內(nèi)皮細(xì)胞 和 血管周支持的周細(xì)胞構(gòu)成，其形成并非單純的新生血管生成，還包括對(duì)組織原有正常血管的 共選擇利用 ，二者共同構(gòu)成腫瘤血管的核心組分，且均表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性、可塑性和促腫瘤表型?1???。

腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞存在多種功能亞群，經(jīng)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和空間組學(xué)驗(yàn)證，主要包括尖端細(xì)胞（主導(dǎo)血管出芽和延伸）、內(nèi)皮干細(xì)胞（維持內(nèi)皮細(xì)胞更新）和成熟管腔細(xì)胞（構(gòu)成血管管腔，也為原有正常血管的核心組分）；此外，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞還可特化形成高內(nèi)皮小靜脈（HEV）樣結(jié)構(gòu)，作為淋巴細(xì)胞外滲至腫瘤微環(huán)境的重要門戶，同時(shí)參與三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成 ——TLS 可聚集 T、B 淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，強(qiáng)化局部抗腫瘤免疫，是腫瘤免疫的重要調(diào)控位點(diǎn)?1??,1???。

腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞還具有內(nèi)皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）能力，在 TGF-β、Notch 等信號(hào)調(diào)控下，失去內(nèi)皮細(xì)胞特征，獲得間質(zhì)細(xì)胞表型，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），參與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑和腫瘤微環(huán)境構(gòu)建，這一過程進(jìn)一步體現(xiàn)了其高度的表型可塑性?1???。與正常內(nèi)皮細(xì)胞相比，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接和基底膜結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致腫瘤血管通透性異常增高，不僅為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)，還助力癌細(xì)胞脫離原發(fā)灶進(jìn)入血液循環(huán)，為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件?1???。

周細(xì)胞作為血管周支持細(xì)胞，正常情況下與內(nèi)皮細(xì)胞緊密結(jié)合，維持血管的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和功能正常；而腫瘤微環(huán)境中的周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用失衡，表現(xiàn)為覆蓋稀疏、連接松散，是腫瘤血管結(jié)構(gòu)紊亂的重要原因 。腫瘤周細(xì)胞被微環(huán)境信號(hào)重編程為促腫瘤表型，可分泌 PDGF、VEGFA 等生長因子，進(jìn)一步促進(jìn)血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞的促腫瘤表型，同時(shí)通過募集免疫抑制性髓系細(xì)胞（如 MDSC、TAM），參與構(gòu)建腫瘤免疫抑制微環(huán)境?11??。

除了構(gòu)建血管系統(tǒng)，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞還能通過直接的旁分泌調(diào)控影響癌癥核心特征：①激活癌細(xì)胞增殖信號(hào)，分泌 EGF、FGF 等生長因子促進(jìn)癌細(xì)胞增殖；②抑制癌細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡，通過分泌 IL-6、CXCL8 等細(xì)胞因子激活癌細(xì)胞的抗凋亡通路；③逃避免疫清除，內(nèi)皮細(xì)胞下調(diào)黏附分子（如 ICAM-1、VCAM-1）抑制淋巴細(xì)胞黏附外滲，周細(xì)胞募集免疫抑制細(xì)胞強(qiáng)化免疫抑制；④促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移，分泌 MMP 降解 ECM，同時(shí)通過血管高通透性助力癌細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)?111?。

此外，腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞還能響應(yīng)微環(huán)境中的缺氧、細(xì)胞因子梯度等信號(hào)，動(dòng)態(tài)調(diào)整自身表型和分泌譜，與癌細(xì)胞、CAF、免疫細(xì)胞形成局部信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，協(xié)同推動(dòng)腫瘤進(jìn)展?112?。同時(shí)，腫瘤還能通過釋放循環(huán)調(diào)控因子，重編程遠(yuǎn)處組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，構(gòu)建轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，促進(jìn)癌細(xì)胞的黏附、外滲和定植??????,??,?3,133?13??。

4.3 癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是實(shí)體腫瘤微環(huán)境中含量最豐富的間質(zhì)細(xì)胞之一，由正常成纖維細(xì)胞及其他細(xì)胞類型經(jīng)重編程而來，具有顯著的細(xì)胞異質(zhì)性 和 動(dòng)態(tài)可塑性，是腫瘤微環(huán)境重塑、癌癥核心特征調(diào)控的核心細(xì)胞類型，幾乎存在于所有實(shí)體腫瘤中?113?。

4.3.1 CAF 的起源與表型異質(zhì)性

CAF 的起源具有多樣性，核心來源包括：①組織駐留成纖維細(xì)胞，這是最主要的來源，正常成纖維細(xì)胞在 TGF-β、PDGF、EGF 等微環(huán)境信號(hào)調(diào)控下被重編程為 CAF；②骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC） ，MSC 隨血液循環(huán)募集至腫瘤微環(huán)境，經(jīng)局部信號(hào)誘導(dǎo)分化為 CAF；③轉(zhuǎn)分化的其他細(xì)胞，包括經(jīng) EndMT 轉(zhuǎn)化的內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞，以及脂肪細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等，在特定腫瘤微環(huán)境中可發(fā)生譜系轉(zhuǎn)換成為 CAF?11??。

經(jīng)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和功能遺傳學(xué)研究證實(shí)，CAF 并非均一細(xì)胞群，存在多種相對(duì)穩(wěn)定的表型亞群，其中最經(jīng)典、研究最深入的為兩類：

肌成纖維細(xì)胞型 CAF（myCAF）：高表達(dá) α- 平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）、波形蛋白等標(biāo)志物，核心功能是合成與重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），分泌膠原、纖連蛋白、蛋白聚糖等 ECM 成分，同時(shí)分泌 MMP 降解原有 ECM，導(dǎo)致腫瘤基質(zhì)硬度顯著增加，為癌細(xì)胞的增殖、侵襲提供物理支撐?11??；

炎癥型 CAF（iCAF）：低表達(dá) α-SMA，高表達(dá) IL-6、IL-8、CXCL12 等炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，核心功能是募集并調(diào)控免疫細(xì)胞，通過分泌趨化因子募集巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、Treg 等免疫細(xì)胞，同時(shí)通過細(xì)胞因子調(diào)控免疫細(xì)胞的表型，構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境?11??。

除上述兩類核心亞群外，腫瘤微環(huán)境中還存在血管生成型 CAF（aCAF） 、 脂肪型 CAF（adCAF） 、 神經(jīng)調(diào)節(jié)型 CAF（nCAF）等亞群，分別參與血管生成、脂質(zhì)代謝、神經(jīng)支配調(diào)控等過程，不同亞群之間可在微環(huán)境信號(hào)調(diào)控下實(shí)現(xiàn) 表型轉(zhuǎn)換 ，體現(xiàn)了 CAF 高度的動(dòng)態(tài)可塑性?11??。

4.3.2 CAF 對(duì)癌癥核心特征的調(diào)控作用

CAF 對(duì)腫瘤的調(diào)控作用具有雙重性—— 在腫瘤早期，部分 CAF 亞群可發(fā)揮抑瘤作用，如分泌 IFN-γ、TNF-α 等促炎因子激活抗腫瘤免疫，或通過合成正常 ECM 抑制癌細(xì)胞的侵襲；但在腫瘤進(jìn)展期，促腫瘤表型 CAF 成為主導(dǎo)，通過多種機(jī)制調(diào)控癌癥幾乎所有核心特征，是腫瘤微環(huán)境中的 關(guān)鍵促腫瘤細(xì)胞?11??：

促進(jìn)癌細(xì)胞持續(xù)增殖：CAF 分泌 EGF、FGF、HGF 等生長因子，通過旁分泌方式激活癌細(xì)胞表面的受體通路（如 EGFR、c-MET），進(jìn)而激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞慢性增殖；同時(shí)，CAF 重塑的硬基質(zhì)可通過機(jī)械信號(hào)激活癌細(xì)胞的 YAP/TAZ 通路，進(jìn)一步增強(qiáng)增殖能力?11??。

抑制癌細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡：CAF 分泌 IL-6、CXCL8、TGF-β 等細(xì)胞因子，激活癌細(xì)胞的 NF-κB、Akt 等抗凋亡通路，上調(diào) Bcl-2、Mcl-1 等抗凋亡蛋白的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞的凋亡和鐵死亡；同時(shí)，CAF 通過代謝共生為癌細(xì)胞提供乳酸、谷氨酰胺等代謝物，緩解癌細(xì)胞的營養(yǎng)壓力，減少細(xì)胞死亡?12??。

誘導(dǎo)血管生成：aCAF 等亞群分泌 VEGFA、PDGF、ANGPT2 等促血管生成因子，直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、出芽形成新生血管，同時(shí)通過重塑 ECM 為血管生長提供物理支架，協(xié)同周細(xì)胞促進(jìn)血管成熟，構(gòu)建腫瘤功能性血管系統(tǒng)?121?。

調(diào)控細(xì)胞代謝重編程：CAF 自身發(fā)生代謝重編程，以有氧糖酵解為主，產(chǎn)生大量乳酸并分泌至微環(huán)境中，癌細(xì)胞通過攝取乳酸作為替代燃料，形成“CAF - 癌細(xì)胞” 代謝共生；同時(shí)，CAF 分泌谷氨酰胺、脂肪酸等代謝物，為癌細(xì)胞的增殖提供細(xì)胞構(gòu)建模塊，適應(yīng)腫瘤的異常代謝需求?122?。

解鎖表型可塑性：CAF 分泌 TGF-β、Notch 配體、Wnt 等信號(hào)分子，誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強(qiáng)癌細(xì)胞的表型可塑性和侵襲能力；同時(shí)，CAF 通過調(diào)控 ECM 的硬度和組成，激活癌細(xì)胞的 YAP/TAZ 通路，促進(jìn)癌癥干細(xì)胞（CSC）的形成，維持腫瘤的異質(zhì)性?123?。

逃避免疫清除：iCAF 分泌 IL-6、TGF-β、CXCL12 等因子，募集 Treg、MDSC、M2 樣 TAM 等免疫抑制細(xì)胞，同時(shí)抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和抗原呈遞能力，下調(diào) CD8?T 細(xì)胞的活性，構(gòu)建強(qiáng)大的免疫抑制微環(huán)境；此外，CAF 重塑的致密 ECM 形成物理屏障，阻礙免疫細(xì)胞向腫瘤內(nèi)部浸潤?12??。

激活侵襲與轉(zhuǎn)移：myCAF 分泌 MMP2、MMP9 等基質(zhì)金屬蛋白酶，降解 ECM 和基底膜，打破癌細(xì)胞的空間束縛，促進(jìn)癌細(xì)胞的局部侵襲；同時(shí)，CAF 分泌的 CXCL12、HGF 等趨化因子引導(dǎo)癌細(xì)胞向血管 / 淋巴管遷移，助力癌細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還可通過重編程遠(yuǎn)處組織的成纖維細(xì)胞，構(gòu)建轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，促進(jìn)癌細(xì)胞的定植和生長?12??。

4.3.3 CAF 功能的環(huán)境依賴性

CAF 的功能偏向性（抑瘤 / 促腫瘤）并非固定不變，而是具有高度的環(huán)境依賴性 ，由腫瘤類型、疾病階段、微環(huán)境信號(hào)及自身表型亞群的組成和豐度決定?12??：在腫瘤早期，組織駐留成纖維細(xì)胞被輕度激活，以抑瘤表型為主，參與機(jī)體的抗腫瘤防御；隨著腫瘤進(jìn)展，癌細(xì)胞分泌的促腫瘤信號(hào)逐漸增強(qiáng)，CAF 被深度重編程，促腫瘤亞群成為主導(dǎo)，且不同腫瘤類型的 CAF 表型和功能存在顯著差異（如胰腺癌的 CAF 以 myCAF 為主，基質(zhì)硬度極高；肺癌的 CAF 以 iCAF 為主，免疫抑制作用更顯著）?12??。

此外，CAF 在腫瘤微環(huán)境中的 空間定位 也影響其功能，腫瘤核心區(qū)的 CAF 主要參與 ECM 重塑和代謝共生，腫瘤邊緣區(qū)的 CAF 主要參與血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移，腫瘤免疫熱點(diǎn)區(qū)的 CAF 主要參與免疫抑制調(diào)控，這種空間異質(zhì)性進(jìn)一步增強(qiáng)了 CAF 對(duì)癌癥特征調(diào)控的復(fù)雜性??3,13??1???。

4.4 巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞

促腫瘤炎癥反應(yīng) 是助力癌癥特征形成的核心表型特質(zhì)，而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）是腫瘤微環(huán)境中最主要的炎癥細(xì)胞，也是 促腫瘤炎癥反應(yīng)的核心介導(dǎo)細(xì)胞 ??3?。二者均從骨髓募集至腫瘤微環(huán)境，在局部信號(hào)調(diào)控下被重編程為多種表型狀態(tài)，從抑瘤表型 到 促腫瘤表型形成連續(xù)的表型譜，且常存在混合表型，協(xié)同調(diào)控癌癥幾乎所有核心特征?12??。

4.4.1 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）

巨噬細(xì)胞是固有免疫的核心細(xì)胞，正常情況下具有吞噬、抗原呈遞、介導(dǎo)促炎反應(yīng)的功能；而腫瘤微環(huán)境中的 TAM 被重編程為以促腫瘤表型（M2 樣）為主，是腫瘤微環(huán)境中含量最豐富的免疫細(xì)胞之一，其表型和功能受微環(huán)境信號(hào)（如 TGF-β、IL-10、CSF-1）的動(dòng)態(tài)調(diào)控?12??。

最初的 M1/M2 分型為 TAM 研究奠定了基礎(chǔ)：M1樣TAM為抑瘤表型，高表達(dá) IL-12、TNF-α 等促炎因子，具有強(qiáng)大的吞噬能力和抗原呈遞能力，可激活 CD8?T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫；M2樣TAM 為促腫瘤表型，高表達(dá) IL-10、TGF-β、VEGFA 等因子，具有免疫抑制、促血管生成、促侵襲轉(zhuǎn)移的功能?13??。但目前已明確，M1/M2 僅為 TAM 表型譜的兩個(gè)極端，腫瘤中存在大量中間表型 TAM，具有獨(dú)特的分子特征和功能，無法被簡(jiǎn)單歸為 M1 或 M2 樣，且不同表型之間可在微環(huán)境信號(hào)調(diào)控下實(shí)現(xiàn)表型轉(zhuǎn)換，體現(xiàn)了 TAM 高度的可塑性?131?。

TAM 的促腫瘤功能主要體現(xiàn)在：①免疫抑制，分泌 IL-10、TGF-β 抑制 CD8?T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的活性，表達(dá) PD-L1、CTLA-4 等免疫檢查點(diǎn)分子直接抑制 T 細(xì)胞，同時(shí)募集 MDSC、Treg 等免疫抑制細(xì)胞?132?；②促血管生成，分泌 VEGFA、bFGF、MMP 等因子，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管出芽，同時(shí)降解 ECM 為血管生長提供空間?133?；③促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和存活，分泌 EGF、IL-6 等生長因子和細(xì)胞因子，激活癌細(xì)胞的增殖和抗凋亡通路?13??；④促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移，分泌 MMP 降解 ECM，同時(shí)分泌趨化因子引導(dǎo)癌細(xì)胞遷移，還可通過包裹癌細(xì)胞形成 “癌栓”，保護(hù)癌細(xì)胞逃避免疫清除并促進(jìn)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?13??。

此外，TAM 還能參與腫瘤代謝重編程，通過自身的有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸，為癌細(xì)胞提供代謝燃料，同時(shí)消耗微環(huán)境中的精氨酸、色氨酸等氨基酸，抑制 T 細(xì)胞的活性，進(jìn)一步強(qiáng)化免疫抑制?13??。

4.4.2 腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）

中性粒細(xì)胞是機(jī)體天然免疫的 “第一道防線”，正常情況下具有強(qiáng)大的吞噬和殺菌能力，可通過釋放活性氧（ROS）、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）直接殺傷病原體；而腫瘤微環(huán)境中的 TAN 被重編程為促腫瘤表型（N2 樣），與 TAM 類似，TAN 也存在從抑瘤表型（N1 樣）到促腫瘤表型（N2 樣）的連續(xù)表型譜，其表型轉(zhuǎn)換由微環(huán)境中的 IFN-γ、TGF-β 等信號(hào)調(diào)控?13??。

N1樣TAN為抑瘤表型，高表達(dá) ROS、NE、TNF-α 等，可直接殺傷癌細(xì)胞，同時(shí)提呈腫瘤抗原激活適應(yīng)性免疫；N2樣TAN為促腫瘤表型，高表達(dá) VEGFA、TGF-β、IL-8 等，具有免疫抑制、促血管生成、促侵襲轉(zhuǎn)移的功能?13??。TAN 的促腫瘤作用主要包括：①免疫抑制，分泌 ROS、精氨酸酶 1 抑制 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的活性，募集 MDSC 和 Treg?13??；②促血管生成，分泌 VEGFA、bFGF 等促血管生成因子，同時(shí)釋放 NE 降解 ECM，促進(jìn)血管生成?1???；③促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移，釋放 MMP 和 NE 降解基底膜和 ECM，增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲能力，同時(shí)分泌趨化因子引導(dǎo)癌細(xì)胞向血管遷移?1?1?；④促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，分泌 IL-6、GM-CSF 等細(xì)胞因子，激活癌細(xì)胞的增殖信號(hào)通路?1?2?。

4.4.3 髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）

TAM和TAN的未成熟前體共同構(gòu)成髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC） ，是腫瘤微環(huán)境中最強(qiáng)的免疫抑制細(xì)胞之一，主要包括單核細(xì)胞樣 MDSC（M-MDSC）和粒細(xì)胞樣 MDSC（G-MDSC），分別來源于單核細(xì)胞前體和中性粒細(xì)胞前體?1?3?。正常生理狀態(tài)下，髓系前體細(xì)胞可快速分化為成熟的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，而腫瘤微環(huán)境中持續(xù)分泌的 GM-CSF、G-CSF、IL-6、TGF-β 等因子，可阻斷髓系前體細(xì)胞的成熟過程，使其停滯于未成熟階段并大量擴(kuò)增，形成 MDSC?1???。

MDSC 的核心特征為強(qiáng)效、多途徑的免疫抑制作用，同時(shí)可通過旁分泌信號(hào)直接調(diào)控癌細(xì)胞核心特征，是連接腫瘤炎癥與免疫抑制的關(guān)鍵細(xì)胞。其免疫抑制機(jī)制主要包括：①代謝耗竭抑制，高表達(dá)精氨酸酶 1（Arg1）、吲哚胺 2,3 - 雙加氧酶（IDO）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），分別降解微環(huán)境中的精氨酸、色氨酸，產(chǎn)生大量一氧化氮（NO），導(dǎo)致 T 細(xì)胞因營養(yǎng)缺乏和氧化應(yīng)激喪失增殖、殺傷能力，同時(shí)抑制 NK 細(xì)胞的活化?1???；②直接接觸抑制，通過表面表達(dá) PD-L1、CTLA-4、TIGIT 等免疫檢查點(diǎn)分子，與 T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞表面受體結(jié)合，直接傳遞免疫抑制信號(hào)，還可釋放 ROS、活性氮（RNS）直接損傷免疫細(xì)胞 DNA，誘導(dǎo)其凋亡?1???；③間接調(diào)控免疫網(wǎng)絡(luò)，分泌 IL-10、TGF-β 等抑制因子，誘導(dǎo) CD4?T 細(xì)胞向 Treg 細(xì)胞分化，同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向 M2 樣 TAM 極化、中性粒細(xì)胞向 N2 樣 TAN 轉(zhuǎn)換，進(jìn)一步強(qiáng)化腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)?1???。

此外，MDSC 還能直接參與調(diào)控癌細(xì)胞的惡性表型：分泌 MMP2、MMP9 等蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)釋放 CXCL12、HGF 等趨化因子和生長因子，引導(dǎo)癌細(xì)胞定向遷移并誘導(dǎo) EMT 過程，增強(qiáng)癌細(xì)胞的表型可塑性和侵襲轉(zhuǎn)移能力；還可分泌 IL-6、EGF 等因子，激活癌細(xì)胞的 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞持續(xù)增殖?1???。MDSC 的擴(kuò)增和活化程度與腫瘤進(jìn)展、治療耐藥密切相關(guān)，其在外周血和腫瘤組織中的含量越高，腫瘤惡性程度越高，患者預(yù)后越差，也是免疫治療耐藥的重要原因之一?1???

4.5 淋巴細(xì)胞

腫瘤微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞主要包括T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞，是適應(yīng)性免疫和固有免疫的核心執(zhí)行細(xì)胞，其功能狀態(tài)直接決定腫瘤免疫監(jiān)視的效果?1???。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，淋巴細(xì)胞可被腫瘤微環(huán)境重編程，從 抗腫瘤表型 轉(zhuǎn)變?yōu)?免疫耗竭或免疫抑制表型 ，形成 “免疫失衡” 的微環(huán)境特征，助力癌細(xì)胞逃避免疫清除核心特征的獲得?1?1?。

4.5.1 T 細(xì)胞

T 細(xì)胞是腫瘤適應(yīng)性免疫的核心，包括 CD8?細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（CTL） 、 CD4?輔助性 T 細(xì)胞（Th） 和 CD4?調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg） ，其中 CTL 是直接殺傷癌細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞，而 Treg 是重要的免疫抑制細(xì)胞?1?2?。

腫瘤微環(huán)境中的 CD8?T 細(xì)胞在持續(xù)腫瘤抗原刺激、免疫抑制因子作用下，會(huì)發(fā)生漸進(jìn)性免疫耗竭，表現(xiàn)為增殖能力下降、細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌減少、殺傷活性喪失，同時(shí)高表達(dá) PD-1、TIM-3、LAG-3 等多種免疫檢查點(diǎn)分子?1?3?。 免疫耗竭并非不可逆的細(xì)胞凋亡，而是一種功能異常的細(xì)胞狀態(tài)：早期耗竭的 CD8?T 細(xì)胞在解除免疫抑制（如阻斷 PD-1）后可部分恢復(fù)增殖和殺傷功能；而晚期耗竭的 T 細(xì)胞會(huì)發(fā)生不可逆的表觀遺傳改變，即使解除抑制也無法恢復(fù)功能，這也是部分患者免疫治療無效的重要原因?1??? 。

CD4?Th 細(xì)胞可分化為 Th1、Th2、Th17、Tfh 等多個(gè)亞群，其中 Th1 細(xì)胞分泌 IFN-γ、IL-2 等因子，激活 CTL 和 NK 細(xì)胞的抗腫瘤功能；而腫瘤微環(huán)境中以 Th2、Th17 細(xì)胞為主，Th2 細(xì)胞分泌 IL-4、IL-10 等因子，參與免疫抑制；Th17 細(xì)胞分泌 IL-17，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)和血管生成，助力腫瘤進(jìn)展?1???。

CD4?Treg 細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中重要的免疫抑制細(xì)胞，主要包括天然 Treg（nTreg）和誘導(dǎo) Treg（iTreg），后者由外周 CD4?T 細(xì)胞在 TGF-β、IL-2 等因子作用下誘導(dǎo)產(chǎn)生?1???。Treg 通過分泌 IL-10、TGF-β 等抑制因子，表達(dá) CTLA-4、PD-L1 等檢查點(diǎn)分子，以及消耗微環(huán)境中的 IL-2 等方式，強(qiáng)效抑制 CTL、NK 細(xì)胞的抗腫瘤活性，同時(shí)抑制樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能?1???。

4.5.2 B 細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞

腫瘤微環(huán)境中的 B 細(xì)胞可通過產(chǎn)生抗體、提呈抗原、分泌細(xì)胞因子參與腫瘤免疫調(diào)控，其功能具有雙重性：一方面，B 細(xì)胞可產(chǎn)生腫瘤特異性抗體，通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）作用殺傷癌細(xì)胞，同時(shí)作為抗原呈遞細(xì)胞激活 T 細(xì)胞?1???；另一方面，腫瘤微環(huán)境中存在調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg） ，可分泌 IL-10、TGF-β 等因子，誘導(dǎo) Treg 細(xì)胞擴(kuò)增并抑制 CTL 活性，發(fā)揮免疫抑制作用?1???。此外，B 細(xì)胞還可參與三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）的形成，TLS 中聚集的 B 細(xì)胞、T 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞可形成局部的抗腫瘤免疫微環(huán)境，其存在與患者免疫治療療效和良好預(yù)后密切相關(guān)?1???。

NK 細(xì)胞是固有免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞，可通自然殺傷作用識(shí)別并殺傷缺乏 MHC-Ⅰ 類分子或表達(dá)應(yīng)激分子的癌細(xì)胞，無需抗原預(yù)先致敏?1?1?。腫瘤微環(huán)境中的 NK 細(xì)胞同樣會(huì)發(fā)生功能耗竭，表現(xiàn)為殺傷活性下降、細(xì)胞因子分泌減少，其機(jī)制主要包括：微環(huán)境中的 IL-10、TGF-β 等因子抑制 NK 細(xì)胞活化，NK 細(xì)胞表面高表達(dá) TIGIT、TIM-3 等抑制性受體，以及腫瘤細(xì)胞下調(diào)配體分子導(dǎo)致 NK 細(xì)胞激活信號(hào)不足?1?2?。

4.6 神經(jīng)元及其軸突投射

癌癥神經(jīng)科學(xué)作為腫瘤領(lǐng)域的前沿研究方向，證實(shí)了實(shí)體腫瘤微環(huán)境中存在大量神經(jīng)元軸突投射，包括交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體感覺神經(jīng)，神經(jīng)元與癌細(xì)胞、微環(huán)境其他細(xì)胞形成神經(jīng)-腫瘤微環(huán)境調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，通過神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等信號(hào)分子，直接或間接調(diào)控癌細(xì)胞的九大核心特征，成為腫瘤微環(huán)境中獨(dú)特的調(diào)控細(xì)胞???,???。

腫瘤的神經(jīng)支配并非被動(dòng)的神經(jīng)浸潤，而是癌細(xì)胞通過主動(dòng)募集形成的：癌細(xì)胞分泌神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）等神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元的存活、軸突生長和向腫瘤內(nèi)的投射，同時(shí)誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，為神經(jīng)支配提供支持?1?3?。而神經(jīng)元通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸）和神經(jīng)肽（P 物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽 CGRP、血管活性腸肽 VIP），與癌細(xì)胞、CAF、內(nèi)皮細(xì)胞等表面的相應(yīng)受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，調(diào)控癌癥核心特征?1???。

二者的相互作用并非單向調(diào)控，而是涉及癌細(xì)胞、神經(jīng)元及微環(huán)境中其他細(xì)胞的表型交叉重編程：神經(jīng)元調(diào)控癌細(xì)胞的增殖、侵襲等功能，癌細(xì)胞也可通過分泌信號(hào)分子重編程神經(jīng)元的表型和神經(jīng)遞質(zhì)釋放譜，同時(shí)神經(jīng)元與 CAF、TAM 等相互作用，間接調(diào)控癌細(xì)胞特征，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?1???。

神經(jīng)元對(duì)癌癥核心特征的調(diào)控作用主要包括：①促進(jìn)持續(xù)增殖，交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素激活癌細(xì)胞 β- 腎上腺素能受體，激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號(hào)通路；谷氨酸激活癌細(xì)胞的谷氨酸受體，促進(jìn)膠質(zhì)瘤、肺癌等癌細(xì)胞的增殖??3,1???；②抵抗程序性細(xì)胞死亡，NGF 與癌細(xì)胞表面 TrkA 受體結(jié)合，上調(diào) Bcl-2 等抗凋亡蛋白，抑制癌細(xì)胞凋亡????；③誘導(dǎo)血管生成，神經(jīng)元釋放的 VEGFA、bFGF 直接誘導(dǎo)血管生成，去甲腎上腺素可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力，促進(jìn)血管出芽????；④解鎖表型可塑性，去甲腎上腺素、P 物質(zhì)等可激活 TGF-β/Smad 通路，誘導(dǎo)癌細(xì)胞 EMT 過程，增強(qiáng)其表型可塑性和侵襲能力????；⑤促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移，神經(jīng)軸突的投射可為癌細(xì)胞的遷移提供 物理支架 ，促進(jìn)癌細(xì)胞的神經(jīng)周浸潤，同時(shí)神經(jīng)遞質(zhì)誘導(dǎo)的 EMT 進(jìn)一步增強(qiáng)癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力?1???；⑥逃避免疫清除，去甲腎上腺素可抑制 CD8?T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞的活性，促進(jìn) M2 樣 TAM 的極化，構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境????。

此外，感覺神經(jīng)釋放的 P 物質(zhì)、CGRP 等可通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步強(qiáng)化促腫瘤炎癥微環(huán)境，協(xié)同助力癌癥特征的形成?1???。

4.7 其他微環(huán)境細(xì)胞

除上述主要細(xì)胞類型外，腫瘤微環(huán)境中還存在衰老細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）等多種細(xì)胞，雖含量相對(duì)較低，但仍通過特定機(jī)制參與癌癥核心特征的調(diào)控，共同構(gòu)建復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?1???。

4.7.1 衰老細(xì)胞

衰老細(xì)胞是指因 DNA 損傷、端粒縮短等因素進(jìn)入復(fù)制衰老狀態(tài)的細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞周期停滯，但仍具有代謝活性并分泌大量細(xì)胞因子、生長因子、MMP 等，形成衰老相關(guān)分泌表型（SASP）?1???。腫瘤微環(huán)境中的衰老細(xì)胞包括衰老的癌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等，其 SASP 可通過多種機(jī)制 雙向調(diào)控 腫瘤進(jìn)展：一方面，衰老的癌細(xì)胞因周期停滯可抑制腫瘤生長；另一方面，衰老細(xì)胞的 SASP 可分泌 IL-6、TNF-α、VEGFA 等因子，促進(jìn)周邊癌細(xì)胞的增殖、血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)，助力癌癥特征的形成?1?1?。此外，SASP 還可重塑細(xì)胞外基質(zhì)，增強(qiáng)腫瘤基質(zhì)硬度，進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲?1?2?。

4.7.2 脂肪細(xì)胞

在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等與脂肪組織密切相關(guān)的腫瘤中，脂肪細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，可通過直接接觸和旁分泌信號(hào)調(diào)控癌細(xì)胞特征?1?3?。脂肪細(xì)胞可向癌細(xì)胞提供脂肪酸，為癌細(xì)胞的代謝重編程和膜結(jié)構(gòu)合成提供原料；同時(shí)分泌瘦素、脂聯(lián)素、IL-6 等因子，瘦素可激活癌細(xì)胞的 JAK/STAT、PI3K/Akt 等增殖信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和侵襲，而脂聯(lián)素在早期可發(fā)揮抑瘤作用，晚期則因表達(dá)下調(diào)喪失抑瘤功能?1???。此外，脂肪細(xì)胞還可分化為 CAF，參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑和免疫抑制微環(huán)境構(gòu)建?1???。

4.7.3 樹突狀細(xì)胞（DC）

樹突狀細(xì)胞是機(jī)體最主要的抗原呈遞細(xì)胞（APC），負(fù)責(zé)攝取、加工腫瘤抗原并呈遞給 T 細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性抗腫瘤免疫?1???。正常情況下，DC 可有效激活 CD8?T 細(xì)胞和 Th1 細(xì)胞，而腫瘤微環(huán)境中的 DC 因受 IL-10、TGF-β 等抑制因子作用，發(fā)生 功能不成熟 ，表現(xiàn)為抗原攝取和呈遞能力下降、共刺激分子（CD80、CD86）表達(dá)不足，無法有效激活 T 細(xì)胞，反而誘導(dǎo) T 細(xì)胞耐受或耗竭?1???。此外，腫瘤微環(huán)境中還存在 調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（DCreg） ，可分泌 IL-10、TGF-β 等因子，直接抑制 T 細(xì)胞活性，參與免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建?1???。

癌癥作為全身性疾病的多維度相互作用

長期以來，癌癥被認(rèn)為是局部組織的惡性克隆性疾病，研究焦點(diǎn)集中于癌細(xì)胞自身和局部腫瘤微環(huán)境；而近年來的研究證實(shí)，癌癥并非孤立的局部疾病，而是一類全身性疾病，腫瘤與機(jī)體的循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、微生物組等存在廣泛、密切的 雙向全身性相互作用 ???。

機(jī)體的全身性因素（衰老、肥胖、免疫狀態(tài)、微生物組組成、神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)等）可通過塑造促腫瘤的局部微環(huán)境、調(diào)控癌細(xì)胞核心特征的激活狀態(tài)，從全身層面推動(dòng)腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移；而腫瘤通過分泌細(xì)胞因子、生長因子、代謝產(chǎn)物、外泌體等全身性調(diào)控因子，進(jìn)入血液循環(huán)并作用于全身各組織器官，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生全身性的病理改變（如癌性惡病質(zhì)、免疫功能紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)），形成 “腫瘤-機(jī)體”的惡性循環(huán)，進(jìn)一步促進(jìn)自身進(jìn)展?1???。同時(shí)，腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并非隨機(jī)過程，而是腫瘤與靶器官微環(huán)境全身性相互作用的結(jié)果，靶器官的預(yù)轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要前提????。

本節(jié)將從衰老、肥胖、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、微生物組五個(gè)核心維度，闡述癌癥與機(jī)體的全身性相互作用機(jī)制，揭示癌癥作為全身性疾病的核心內(nèi)涵。

5.1 衰老：癌癥發(fā)生發(fā)展的核心全身性危險(xiǎn)因素

衰老是機(jī)體隨年齡增長發(fā)生的全身性、進(jìn)行性的生理功能衰退，表現(xiàn)為基因組穩(wěn)定性下降、表觀遺傳重編程、細(xì)胞衰老、免疫功能衰退、代謝紊亂等多維度的改變?1???。衰老與癌癥發(fā)病率呈顯著正相關(guān)，隨年齡增長，癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，約 60% 的癌癥確診患者年齡≥65 歲，衰老已成為癌癥發(fā)生發(fā)展的最核心全身性危險(xiǎn)因素?1?1?。

衰老并非單純的年齡增長，其引發(fā)的全身性生理改變通過多種機(jī)制協(xié)同推動(dòng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，與癌細(xì)胞核心特征、助力表型特質(zhì)密切關(guān)聯(lián)，形成 “衰老-促腫瘤”的全身性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?1?2?：

基因組完整性喪失加速：衰老導(dǎo)致機(jī)體 DNA 損傷修復(fù)系統(tǒng)功能衰退、氧化應(yīng)激增強(qiáng)，基因組穩(wěn)定性顯著下降，基因突變和染色體異常的累積速率加快，直接驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞基因組完整性喪失這一助力表型特質(zhì)，為原癌基因激活、腫瘤抑制基因失活奠定遺傳基礎(chǔ)，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞持續(xù)增殖、抵抗凋亡等核心特征的獲得?1?3?；

表觀遺傳全局重編程：衰老伴隨機(jī)體廣泛的表觀遺傳改變，包括全基因組低甲基化、腫瘤抑制基因啟動(dòng)子高甲基化、組蛋白修飾異常等，與癌細(xì)胞的非突變表觀遺傳重編程高度相似，可直接調(diào)控組織細(xì)胞中癌相關(guān)基因的表達(dá)，推動(dòng)正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化?1???；

免疫功能衰退（免疫衰老）：免疫衰老是衰老的核心特征之一，表現(xiàn)為固有免疫和適應(yīng)性免疫的全面功能下降：NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的吞噬和殺傷能力下降，DC 細(xì)胞的抗原呈遞能力降低，CD8?T 細(xì)胞庫多樣性減少、免疫耗竭加劇，Treg 細(xì)胞比例升高，機(jī)體的免疫監(jiān)視功能顯著削弱，無法有效識(shí)別并清除早期癌變細(xì)胞，助力癌細(xì)胞逃避免疫清除核心特征的獲得?1???；

慢性全身性炎癥（炎性衰老）：衰老引發(fā)的炎性衰老是指機(jī)體隨年齡增長出現(xiàn)的慢性、低度的全身性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為外周血中 IL-6、TNF-α、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等促炎因子水平持續(xù)升高?1???。炎性衰老通過誘導(dǎo)局部組織的慢性炎癥，激活促腫瘤炎癥反應(yīng)這一助力表型特質(zhì)，進(jìn)而促進(jìn)血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移等癌細(xì)胞核心特征的形成，同時(shí)炎性衰老還可加速細(xì)胞衰老和 SASP 形成，進(jìn)一步強(qiáng)化促腫瘤微環(huán)境?1???；

細(xì)胞衰老與SASP 全身性作用：衰老導(dǎo)致機(jī)體各組織器官中衰老細(xì)胞大量累積，其分泌的 SASP 因子可進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮全身性調(diào)控作用，促進(jìn)遠(yuǎn)端組織的炎癥反應(yīng)、血管生成和細(xì)胞增殖，為腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造全身性條件?1??；

代謝紊亂：衰老伴隨機(jī)體糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝的全面紊亂，表現(xiàn)為胰島素抵抗、血脂異常、氨基酸代謝失衡等，全身性的代謝紊亂可為癌細(xì)胞的代謝重編程提供營養(yǎng)基礎(chǔ)，同時(shí)胰島素、胰島素樣生長因子（IGF）等水平升高，可激活癌細(xì)胞的增殖信號(hào)通路，促進(jìn)持續(xù)增殖核心特征的獲得?1???。

此外，衰老還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、微生物組的穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)一步從全身層面推動(dòng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展?1???。值得注意的是，衰老與癌癥的相互作用具有雙向性，腫瘤的發(fā)生發(fā)展也會(huì)加速機(jī)體的衰老進(jìn)程，表現(xiàn)為癌癥患者的衰老相關(guān)表型出現(xiàn)更早、程度更重，這種 “癌癥 - 加速衰老” 的循環(huán)進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤進(jìn)展?1?1?。

5.2 肥胖：代謝紊亂介導(dǎo)的全身性促腫瘤因素

肥胖是指機(jī)體脂肪組織過度累積導(dǎo)致的代謝性疾病，以體重指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2 為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其核心病理特征是全身性的代謝紊亂和慢性低度炎癥?1?2?。全球肥胖人群的持續(xù)增加已成為重要的公共衛(wèi)生問題，而肥胖與結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)，是僅次于衰老的第二大可調(diào)控的全身性癌癥危險(xiǎn)因素?1?3?。

肥胖并非簡(jiǎn)單的 “能量過剩”，其通過代謝紊亂、慢性炎癥、激素失衡等多種全身性機(jī)制，調(diào)控癌細(xì)胞核心特征和腫瘤微環(huán)境，推動(dòng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，且這些機(jī)制相互關(guān)聯(lián)、形成正反饋，強(qiáng)化促腫瘤的全身性效應(yīng)?1???：

脂肪組織介導(dǎo)的慢性全身性炎癥：肥胖時(shí)，白色脂肪組織過度增生并發(fā)生脂肪細(xì)胞肥大，導(dǎo)致脂肪組織缺氧、壞死，進(jìn)而激活巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤，形成慢性炎癥微環(huán)境?1???。浸潤的巨噬細(xì)胞分泌 IL-6、TNF-α、MCP-1 等大量促炎因子，進(jìn)入血液循環(huán)形成全身性慢性炎癥，激活促腫瘤炎癥反應(yīng)助力特質(zhì)，同時(shí)促進(jìn)局部腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，助力癌細(xì)胞逃避免疫清除?1???；

激素與細(xì)胞因子失衡：脂肪組織是機(jī)體重要的內(nèi)分泌器官，肥胖時(shí)脂肪細(xì)胞分泌大量脂肪因子和激素，導(dǎo)致全身性的內(nèi)分泌失衡：①瘦素水平顯著升高，瘦素通過激活癌細(xì)胞表面的瘦素受體，激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞持續(xù)增殖，同時(shí)誘導(dǎo) EMT 過程增強(qiáng)侵襲能力?1???；②脂聯(lián)素水平降低，脂聯(lián)素具有抑瘤作用，可抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡，其水平降低則喪失對(duì)腫瘤的抑制作用?1???；③胰島素和 IGF-1 水平升高，肥胖常伴隨胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島 β 細(xì)胞分泌更多胰島素，高胰島素血癥可激活癌細(xì)胞的胰島素受體和 IGF-1 受體，促進(jìn)增殖并抑制凋亡?1???；

代謝重編程的全身性調(diào)控：肥胖導(dǎo)致機(jī)體糖代謝、脂代謝的全身性紊亂，為癌細(xì)胞的代謝重編程提供全身性的營養(yǎng)和代謝環(huán)境：①高血糖狀態(tài)為癌細(xì)胞的有氧糖酵解提供充足的葡萄糖底物，促進(jìn)癌細(xì)胞的代謝重編程和快速增殖?2???；②脂肪組織過度分解產(chǎn)生大量游離脂肪酸，進(jìn)入血液循環(huán)后被癌細(xì)胞攝取，為癌細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)合成、能量產(chǎn)生提供原料，同時(shí)游離脂肪酸可激活癌細(xì)胞的 NF-κB 通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和侵襲轉(zhuǎn)移?2?1?；

微生物組穩(wěn)態(tài)失衡：肥胖會(huì)導(dǎo)致機(jī)體腸道微生物組的生態(tài)失調(diào)，表現(xiàn)為厚壁菌門比例升高、擬桿菌門比例降低，微生物組的代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸）發(fā)生顯著改變?2?2?。失衡的微生物組通過調(diào)控機(jī)體的免疫狀態(tài)、代謝過程，進(jìn)一步強(qiáng)化肥胖的促腫瘤效應(yīng)，同時(shí)腸道微生物組的移位還可誘導(dǎo)局部組織的炎癥反應(yīng)，推動(dòng)腫瘤發(fā)生?2?3?。

與衰老類似，肥胖與腫瘤的相互作用也具有雙向性，腫瘤的發(fā)生發(fā)展會(huì)通過誘導(dǎo)癌性惡病質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體脂肪組織和肌肉組織的過度消耗，而惡病質(zhì)早期的代謝紊亂又會(huì)進(jìn)一步加重肥胖相關(guān)的病理改變，形成惡性循環(huán)?2???。

5.3 免疫系統(tǒng)：全身性的腫瘤監(jiān)視與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵御病原體入侵和清除異常細(xì)胞的核心全身性系統(tǒng)，其通過免疫監(jiān)視、免疫編輯過程，與腫瘤形成動(dòng)態(tài)的雙向相互作用，是癌癥全身性調(diào)控的核心維度?33?。正常情況下，免疫系統(tǒng)可通過固有免疫和適應(yīng)性免疫的協(xié)同作用，識(shí)別并清除早期癌變細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤免疫監(jiān)視功能，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展；而當(dāng)免疫系統(tǒng)功能紊亂或被腫瘤重編程時(shí)，其抗腫瘤作用減弱，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>促腫瘤免疫，助力癌細(xì)胞逃避免疫清除核心特征的獲得，推動(dòng)腫瘤進(jìn)展?2???。

免疫系統(tǒng)與腫瘤的全身性相互作用貫穿腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程，即癌癥-免疫編輯的三個(gè)階段：清除期、平衡期、逃逸期?33?：

清除期：早期癌變細(xì)胞因表達(dá)腫瘤抗原被免疫系統(tǒng)識(shí)別，NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞率先發(fā)揮殺傷作用，同時(shí) DC 細(xì)胞攝取并呈遞腫瘤抗原，激活 CD8?T 細(xì)胞、Th1 細(xì)胞等適應(yīng)性免疫細(xì)胞，形成強(qiáng)效的全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)，大部分癌變細(xì)胞被清除，腫瘤的發(fā)生受到抑制?2???；

平衡期：部分癌變細(xì)胞通過基因突變或表觀遺傳改變，下調(diào)腫瘤抗原表達(dá)或發(fā)生表型改變，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，未被免疫系統(tǒng)完全清除，與免疫系統(tǒng)形成動(dòng)態(tài)平衡。此階段，腫瘤處于微瘤或休眠狀態(tài)，無臨床癥狀，但癌細(xì)胞仍可發(fā)生克隆進(jìn)化，積累更多的免疫逃逸相關(guān)突變?2???；

逃逸期：隨著癌細(xì)胞克隆進(jìn)化的持續(xù)，其獲得更強(qiáng)的免疫逃逸能力，同時(shí)通過分泌 IL-10、TGF-β 等抑制因子，募集 Treg、MDSC、M2 樣 TAM 等免疫抑制細(xì)胞，形成全身性的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。此時(shí)，免疫系統(tǒng)的抗腫瘤功能被顯著抑制，甚至成為促腫瘤的 “幫兇”，癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)克隆擴(kuò)增并形成臨床可見的腫瘤，同時(shí)進(jìn)一步促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移?2???。

腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的全身性重編程 是免疫逃逸期的核心特征，主要表現(xiàn)為：①全身性免疫抑制，腫瘤分泌的抑制因子和外泌體進(jìn)入血液循環(huán)，作用于外周免疫器官和免疫細(xì)胞，導(dǎo)致外周血中 Treg、MDSC 比例升高，CD8?T 細(xì)胞發(fā)生全身性耗竭?2???；②免疫細(xì)胞的全身性重編程，骨髓中的髓系前體細(xì)胞被腫瘤因子誘導(dǎo)為 MDSC，外周的 CD4?T 細(xì)胞被誘導(dǎo)為 Treg，巨噬細(xì)胞被極化為 M2 樣表型，形成全身性的促腫瘤免疫細(xì)胞群?21??；③免疫代謝的全身性紊亂，腫瘤消耗全身的精氨酸、色氨酸等氨基酸，同時(shí)釋放乳酸等代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致全身性的免疫代謝微環(huán)境失衡，抑制免疫細(xì)胞的增殖和功能?211?。

反之，免疫系統(tǒng)的全身性狀態(tài)也直接決定腫瘤的進(jìn)展和治療療效，免疫功能正常的患者腫瘤惡性程度更低、治療療效更好、預(yù)后更佳；而免疫功能低下（如艾滋病患者、器官移植后免疫抑制者）的患者癌癥發(fā)病率顯著升高，且腫瘤進(jìn)展更快?212?。基于免疫系統(tǒng)的全身性調(diào)控，免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性細(xì)胞免疫治療等全身性免疫治療已成為癌癥治療的核心手段，通過逆轉(zhuǎn)免疫耗竭、打破免疫抑制，恢復(fù)機(jī)體的全身性抗腫瘤免疫功能?213?。

5.4 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)：全身性的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是機(jī)體重要的全身性調(diào)控系統(tǒng)，由神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)組成，二者通過神經(jīng)遞質(zhì)、激素、神經(jīng)肽等信號(hào)分子，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體代謝、增殖、免疫、炎癥等生理過程的精準(zhǔn)調(diào)控?21??。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與腫瘤的全身性相互作用是癌癥神經(jīng)科學(xué)的核心研究?jī)?nèi)容，證實(shí)了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可通過全身性的信號(hào)調(diào)控，直接或間接調(diào)控癌細(xì)胞的核心特征，而腫瘤也可通過重編程神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，形成促腫瘤的全身性信號(hào)環(huán)境?21??。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)腫瘤的全身性調(diào)控主要通過交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌激素三個(gè)途徑實(shí)現(xiàn)，與腫瘤微環(huán)境中的局部神經(jīng)支配形成 “全身 - 局部” 的協(xié)同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?21??：

交感神經(jīng)系統(tǒng)：交感神經(jīng)系統(tǒng)通過釋放去甲腎上腺素作為全身性信號(hào)分子，作用于全身各組織器官的 β- 腎上腺素能受體。全身性的去甲腎上腺素可激活癌細(xì)胞的 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號(hào)通路，促進(jìn)持續(xù)增殖核心特征的獲得；同時(shí)誘導(dǎo)癌細(xì)胞 EMT 過程，增強(qiáng)表型可塑性和侵襲轉(zhuǎn)移能力；此外，去甲腎上腺素還可抑制全身性的免疫功能，促進(jìn) M2 樣 TAM 極化和 Treg 細(xì)胞擴(kuò)增，助力免疫逃逸?21??。腫瘤患者常伴隨交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，導(dǎo)致外周血去甲腎上腺素水平升高，進(jìn)一步強(qiáng)化促腫瘤效應(yīng)?21??；

副交感神經(jīng)系統(tǒng)：副交感神經(jīng)系統(tǒng)通過釋放乙酰膽堿發(fā)揮全身性調(diào)控作用，其對(duì)腫瘤的調(diào)控具有 組織特異性 ：在胃腸道腫瘤、胰腺癌等消化系腫瘤中，乙酰膽堿通過激活癌細(xì)胞的毒蕈堿受體，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和侵襲?21??；而在乳腺癌、肺癌等腫瘤中，乙酰膽堿可輕度抑制癌細(xì)胞增殖，發(fā)揮微弱的抑瘤作用?22??。這種組織特異性與癌細(xì)胞表面受體的表達(dá)譜密切相關(guān)；

內(nèi)分泌激素：神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的胰島素、IGF-1、雌激素、孕激素、雄激素等激素，作為全身性的信號(hào)分子，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)：①胰島素和 IGF-1 通過激活增殖信號(hào)通路，促進(jìn)結(jié)直腸癌、乳腺癌等癌細(xì)胞的持續(xù)增殖?1???；②雌激素通過激活雌激素受體（ER），促進(jìn)乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等激素依賴性腫瘤的增殖和存活?221?；③雄激素對(duì)前列腺癌具有雙向調(diào)控作用，早期促進(jìn)增殖，晚期則通過去勢(shì)治療可抑制腫瘤進(jìn)展?222?。

腫瘤對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也具有反向重編程作用：腫瘤分泌的 IL-6、TNF-α 等促炎因子可激活下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平升高，而糖皮質(zhì)激素可抑制全身性的免疫功能，進(jìn)一步助力腫瘤免疫逃逸?223?；同時(shí)，腫瘤誘導(dǎo)的癌性惡病質(zhì)可導(dǎo)致下丘腦的攝食中樞和能量代謝中樞功能紊亂，引發(fā)全身性的代謝失衡?22??。

5.5 微生物組：全身性的微生態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

微生物組是定植于機(jī)體內(nèi)外的微生物群落構(gòu)成的全身性微生態(tài)系統(tǒng)，其與宿主的共生關(guān)系維持著機(jī)體的生理穩(wěn)態(tài)????。腸道微生物組作為人體最大、最復(fù)雜的微生物組，其通過代謝產(chǎn)物、免疫調(diào)控、炎癥介導(dǎo)等方式，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的全身性調(diào)控 ，而腫瘤也可通過改變機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)、免疫微環(huán)境，反向調(diào)控微生物組的組成和功能，形成 “微生物組 - 腫瘤” 的全身性雙向相互作用?22??。

微生物組對(duì)腫瘤的全身性調(diào)控是間接調(diào)控，無直接的細(xì)胞間相互作用，其核心機(jī)制通過三條通路實(shí)現(xiàn)，且不同部位的微生物組（腸道、口腔、皮膚）調(diào)控作用具有特異性，其中腸道微生物組的調(diào)控作用最顯著?22??：

代謝產(chǎn)物的全身性通路：腸道微生物組的代謝產(chǎn)物（短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸、色氨酸代謝產(chǎn)物、吲哚類化合物等）可通過腸 - 肝循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮 全身性的信號(hào)調(diào)控作用 ?22??：①次級(jí)膽汁酸可激活癌細(xì)胞的法尼醇 X 受體（FXR），促進(jìn)結(jié)直腸癌、肝癌等癌細(xì)胞的增殖和代謝重編程????；②色氨酸代謝產(chǎn)物可激活機(jī)體的芳香烴受體（AhR），抑制 CD8?T 細(xì)胞的活性，助力免疫逃逸?22??；③短鏈脂肪酸具有抑瘤作用，可抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡，同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)抗腫瘤免疫?22??；

免疫調(diào)控的全身性通路：腸道微生物組是機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能維持的核心調(diào)控因素，其通過菌群-腸-免疫軸實(shí)現(xiàn)對(duì)全身性免疫的調(diào)控?23??。正常的腸道微生物組可誘導(dǎo) DC 細(xì)胞成熟、促進(jìn) Th1 細(xì)胞和 CTL 細(xì)胞的活化，增強(qiáng)全身性的抗腫瘤免疫監(jiān)視；而微生物組生態(tài)失調(diào)則導(dǎo)致全身性的免疫功能紊亂，表現(xiàn)為免疫抑制細(xì)胞擴(kuò)增、免疫效應(yīng)細(xì)胞功能下降，助力癌細(xì)胞逃避免疫清除?231?。此外，微生物組還可通過調(diào)控腸道黏膜的屏障功能，導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位，誘導(dǎo)全身性的慢性炎癥，激活促腫瘤炎癥反應(yīng)助力特質(zhì)?232?；

炎癥介導(dǎo)的局部-全身通路：口腔、胃、腸道等部位的局部微生物感染可誘導(dǎo)局部慢性炎癥，進(jìn)而通過 全身性的炎癥信號(hào)推動(dòng)遠(yuǎn)處組織的腫瘤發(fā)生：①幽門螺桿菌感染誘導(dǎo)慢性胃炎，進(jìn)而發(fā)展為胃癌??3?；②口腔具核梭桿菌感染可通過血液循環(huán)進(jìn)入結(jié)直腸，誘導(dǎo)結(jié)直腸黏膜的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生?233?；③乙肝病毒、丙肝病毒等病毒感染誘導(dǎo)慢性肝炎，進(jìn)而發(fā)展為肝癌?23??。

腫瘤對(duì)微生物組的反向調(diào)控主要通過全身性的病理改變實(shí)現(xiàn)：腫瘤誘導(dǎo)的癌性惡病質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體營養(yǎng)攝入不足、代謝紊亂，改變微生物組的營養(yǎng)供給，進(jìn)而導(dǎo)致其組成和功能失衡?23??；同時(shí)，腫瘤患者接受的化療、放療、抗生素等治療，也會(huì)進(jìn)一步破壞微生物組的穩(wěn)態(tài)，加劇生態(tài)失調(diào)?23??。而微生物組的失衡又會(huì)降低腫瘤治療的療效，增加治療相關(guān)的不良反應(yīng)，形成 “腫瘤 - 治療 - 微生物組失衡” 的惡性循環(huán)????。

從過去到現(xiàn)在，展望未來

癌癥特征理論歷經(jīng)26年的發(fā)展與完善，從最初的六大核心特征，逐步拓展為包含九大核心特征、五類助力表型特質(zhì)、七類微環(huán)境調(diào)控細(xì)胞、多維度全身性相互作用的完整理論體系，為解析癌癥的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制提供了統(tǒng)一的邏輯框架。這一理論的發(fā)展，始終與癌癥研究技術(shù)的進(jìn)步深度綁定 —— 從傳統(tǒng)的細(xì)胞系和模式生物研究，到單細(xì)胞組學(xué)、空間組學(xué)、功能成像、基因編輯等技術(shù)的應(yīng)用，推動(dòng)了對(duì)癌癥異質(zhì)性、表型可塑性、微環(huán)境調(diào)控等關(guān)鍵機(jī)制的深入理解???。

當(dāng)前，癌癥特征理論已從機(jī)制解析 向 臨床轉(zhuǎn)化逐步延伸，基于理論的靶向治療、免疫治療、聯(lián)合治療策略已成為癌癥臨床研究的核心方向。同時(shí)，該理論仍存在諸多亟待完善的領(lǐng)域，如不同癌癥特征之間的協(xié)同調(diào)控機(jī)制、表型可塑性的精準(zhǔn)調(diào)控靶點(diǎn)、腫瘤與機(jī)體全身性相互作用的干預(yù)策略等。本節(jié)將從技術(shù)驅(qū)動(dòng)的癌癥特征解析 和 基于特征的聯(lián)合靶向治療兩個(gè)方面，展望癌癥特征理論的未來發(fā)展方向，為癌癥的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供新的思路。

6.1 人類腫瘤癌癥特征異質(zhì)性的多組學(xué)分析、無創(chuàng)分析和成像

腫瘤的異質(zhì)性是癌癥治療耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的核心根源，也是癌癥特征理論研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。人類腫瘤的異質(zhì)性體現(xiàn)在多個(gè)層面：基因型異質(zhì)性（不同克隆的基因突變差異）、表型異質(zhì)性（癌細(xì)胞的功能、代謝、表型狀態(tài)差異）、空間異質(zhì)性（腫瘤不同區(qū)域的微環(huán)境和細(xì)胞組成差異）、時(shí)間異質(zhì)性（腫瘤進(jìn)展過程中的克隆進(jìn)化和表型改變）。而癌癥特征的獲得和調(diào)控，在不同異質(zhì)性維度中存在顯著的時(shí)空特異性—— 不同克隆、不同區(qū)域、不同階段的癌細(xì)胞，其核心特征的激活狀態(tài)和調(diào)控機(jī)制存在差異?23??。

近年來，多組學(xué)技術(shù) 、無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)和精準(zhǔn)成像技術(shù)的快速發(fā)展，為解析人類腫瘤癌癥特征的異質(zhì)性提供了強(qiáng)有力的工具，推動(dòng)了癌癥研究從 “批量分析” 向 “單細(xì)胞、空間、動(dòng)態(tài)分析” 的轉(zhuǎn)變，也為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的特征靶向治療奠定了基礎(chǔ)。

6.1.1 多組學(xué)技術(shù)：解析癌癥特征的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

多組學(xué)技術(shù)通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組、表觀基因組、單細(xì)胞組學(xué)、空間組學(xué)等多個(gè)層面的分子數(shù)據(jù)，從全局視角解析癌癥特征的分子調(diào)控機(jī)制，揭示不同異質(zhì)性維度中癌癥特征的激活規(guī)律和協(xié)同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?23??。

單細(xì)胞組學(xué):包括單細(xì)胞基因組、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞蛋白質(zhì)組等，可在單細(xì)胞水平解析癌細(xì)胞的基因型和表型異質(zhì)性，明確不同單細(xì)胞亞群的癌癥特征激活狀態(tài) —— 例如，識(shí)別出具有高侵襲性、高表型可塑性的癌細(xì)胞亞群，解析其核心特征的分子調(diào)控通路；同時(shí)可解析腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞類型的相互作用，揭示微環(huán)境細(xì)胞對(duì)癌癥特征的調(diào)控機(jī)制?23??；

空間組學(xué)：包括空間轉(zhuǎn)錄組、空間蛋白質(zhì)組、空間代謝組等，可在保留腫瘤組織空間結(jié)構(gòu)的前提下，解析不同區(qū)域的分子表達(dá)特征和細(xì)胞組成，揭示癌癥特征的空間調(diào)控規(guī)律—— 例如，腫瘤邊緣區(qū)的癌細(xì)胞高表達(dá)侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)特征，腫瘤核心區(qū)的癌細(xì)胞高表達(dá)增殖和代謝重編程相關(guān)特征，腫瘤免疫熱點(diǎn)區(qū)的癌細(xì)胞高表達(dá)免疫逃逸相關(guān)特征?2???；

多組學(xué)整合分析:通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組等數(shù)據(jù)，構(gòu)建癌癥特征的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，識(shí)別出調(diào)控癌癥特征的核心驅(qū)動(dòng)基因、轉(zhuǎn)錄因子、代謝酶和信號(hào)通路；同時(shí)可揭示不同癌癥特征之間的 協(xié)同調(diào)控機(jī)制—— 例如，基因組完整性喪失可通過激活原癌基因，同時(shí)調(diào)控持續(xù)增殖、表型可塑性、侵襲轉(zhuǎn)移等多個(gè)核心特征，表型可塑性可通過誘導(dǎo) EMT，同時(shí)增強(qiáng)免疫逃逸和侵襲轉(zhuǎn)移能力?2?1?。

此外，類器官模型和患者來源的異種移植模型（PDX）結(jié)合多組學(xué)技術(shù)，可在體外模擬人類腫瘤的異質(zhì)性和癌癥特征的調(diào)控機(jī)制，為篩選特征靶向治療的藥物靶點(diǎn)提供了更貼近臨床的研究模型?2?2?。

6.1.2 無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)：實(shí)現(xiàn)癌癥特征的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

基于液體活檢的無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)，為實(shí)現(xiàn)人類腫瘤癌癥特征的動(dòng)態(tài)、無創(chuàng)監(jiān)測(cè)提供了可能，推動(dòng)了癌癥的精準(zhǔn)診斷和療效評(píng)估從 “靜態(tài)” 向 “動(dòng)態(tài)” 的轉(zhuǎn)變。液體活檢通過檢測(cè)外周血中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體等腫瘤衍生物質(zhì)，獲取腫瘤的分子信息，進(jìn)而解析癌癥特征的激活狀態(tài)和進(jìn)化規(guī)律?2?3?。

ctDNA檢測(cè)：通過對(duì) ctDNA 進(jìn)行高通量測(cè)序，可檢測(cè)腫瘤的基因突變、甲基化修飾、染色體拷貝數(shù)改變等，解析基因組完整性喪失、原癌基因激活、腫瘤抑制基因失活等與癌癥特征相關(guān)的分子改變；同時(shí)可通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) ctDNA 的變化，追蹤腫瘤克隆的進(jìn)化和癌癥特征的調(diào)控機(jī)制改變，評(píng)估治療療效和預(yù)測(cè)耐藥?2???；

CTC 檢測(cè)：CTC 作為從原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶脫落進(jìn)入血液循環(huán)的完整癌細(xì)胞，其表型和功能與體內(nèi)的癌細(xì)胞高度一致。通過對(duì)CTC 進(jìn)行單細(xì)胞組學(xué)分析，可解析其癌癥特征的激活狀態(tài) —— 例如，識(shí)別出具有高轉(zhuǎn)移潛能的 CTC 亞群（高表達(dá) EMT、侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)基因），解析其表型可塑性的調(diào)控機(jī)制；同時(shí)可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) CTC 的數(shù)量和表型變化，預(yù)測(cè)腫瘤的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和治療耐藥?2???；

外泌體檢測(cè):腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體攜帶大量蛋白質(zhì)、miRNA、lncRNA 等分子，可反映腫瘤的表型和功能狀態(tài)。通過檢測(cè)外泌體中的分子標(biāo)志物，可解析癌癥特征的激活狀態(tài) —— 例如，外泌體中高表達(dá) VEGFA 提示腫瘤血管生成特征高度激活，高表達(dá) PD-L1 提示腫瘤免疫逃逸特征高度激活；同時(shí)外泌體可作為無創(chuàng)的療效評(píng)估標(biāo)志物，監(jiān)測(cè)治療后癌癥特征的抑制效果?2???。

液體活檢技術(shù)結(jié)合多組學(xué)分析，可實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥特征的無創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、全面監(jiān)測(cè)，為制定個(gè)性化的特征靶向治療策略提供了重要的分子依據(jù)。

6.1.3 精準(zhǔn)成像技術(shù)：可視化解析癌癥特征的空間分布

精準(zhǔn)成像技術(shù)的發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了癌癥特征的可視化和空間定位，為解析癌癥特征的空間異質(zhì)性和微環(huán)境調(diào)控機(jī)制提供了直觀的工具。傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)（CT、MRI、PET）主要用于腫瘤的定位和分期，而新一代的精準(zhǔn)成像技術(shù)，通過開發(fā) 癌癥特征特異性的分子探針 ，可在體內(nèi)可視化解析癌癥特征的激活狀態(tài)和空間分布?2???。

分子成像：包括熒光成像、核素成像、磁共振分子成像等，通過將分子探針與調(diào)控癌癥特征的核心分子（如 VEGFA、PD-L1、EGFR、MMP 等）特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥特征的可視化 —— 例如，利用 VEGFA 特異性探針進(jìn)行 PET 成像，可直觀顯示腫瘤血管生成特征的空間分布和激活程度；利用 PD-L1 特異性探針進(jìn)行熒光成像，可顯示腫瘤免疫逃逸特征的空間分布，識(shí)別免疫熱點(diǎn)區(qū)和免疫冷區(qū)?2???；

功能成像：包括灌注成像、代謝成像、彌散加權(quán)成像等，可通過檢測(cè)腫瘤的血液灌注、葡萄糖代謝、細(xì)胞密度等功能指標(biāo)，間接反映癌癥特征的激活狀態(tài) —— 例如，PET-CT 檢測(cè)的腫瘤 FDG 高攝取，提示癌細(xì)胞的代謝重編程特征高度激活；MRI 灌注成像檢測(cè)的腫瘤高灌注，提示血管生成特征高度激活?2???；

病理成像：包括數(shù)字病理、共聚焦激光掃描顯微鏡、質(zhì)譜成像等，可在病理切片水平實(shí)現(xiàn)癌癥特征的空間分辨率分析—— 例如，利用多重免疫熒光染色結(jié)合數(shù)字病理分析，可在單細(xì)胞水平解析腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞類型的相互作用，以及癌癥特征的空間調(diào)控機(jī)制；利用質(zhì)譜成像，可在病理切片水平解析腫瘤的代謝組分布，揭示代謝重編程特征的空間異質(zhì)性?2???。

精準(zhǔn)成像技術(shù)結(jié)合多組學(xué)分析和液體活檢，可實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥特征的多維度、全方位解析 ,為解析癌癥特征的調(diào)控機(jī)制和制定精準(zhǔn)的治療策略提供了重要的技術(shù)支撐。

未來，隨著單細(xì)胞空間多組學(xué) 、時(shí)空組學(xué) 、人工智能輔助分析等技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，將能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)人類腫瘤癌癥特征的單細(xì)胞、空間、動(dòng)態(tài)、全維度解析，揭示癌癥特征的異質(zhì)性調(diào)控規(guī)律和協(xié)同作用機(jī)制，為癌癥的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供新的突破?3,?,??,1?3?。

6.2 癌癥特征導(dǎo)向的聯(lián)合靶向治療前景

癌癥特征理論的核心臨床價(jià)值，在于為癌癥治療提供明確的靶向方向—— 針對(duì)癌細(xì)胞異常獲得的核心功能特征，開發(fā)特異性的靶向藥物，抑制癌癥特征的激活，進(jìn)而達(dá)到治療癌癥的目的。20 年來，基于癌癥特征的靶向治療已取得顯著的臨床療效，例如，針對(duì)持續(xù)增殖特征的EGFR抑制劑、KRAS 抑制劑，針對(duì)血管生成特征的 VEGFA 抗體，針對(duì)免疫逃逸特征的 PD-1/PD-L1 抑制劑，針對(duì)抵抗凋亡特征的 BCL-2 抑制劑等，已成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案?2?1?。

但單一的特征靶向治療仍存在諸多局限性：治療耐藥（癌細(xì)胞通過表型可塑性、克隆進(jìn)化等方式繞開靶向抑制，重新激活癌癥特征）、療效有限（多數(shù)癌癥存在多種核心特征協(xié)同激活，單一靶向無法完全抑制腫瘤生長）、異質(zhì)性影響（腫瘤不同亞群的癌癥特征激活狀態(tài)不同，單一靶向無法覆蓋所有異質(zhì)性亞群）。因此，基于癌癥特征的聯(lián)合靶向治療已成為癌癥臨床治療的核心發(fā)展方向 —— 通過聯(lián)合抑制多個(gè)癌癥核心特征、癌癥特征與助力表型特質(zhì)、癌癥特征與微環(huán)境調(diào)控機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的全面、強(qiáng)效抑制，克服治療耐藥，提升臨床療效?2?2?。

6.2.1 聯(lián)合抑制多個(gè)癌癥核心特征

癌細(xì)胞的生長和進(jìn)展依賴于多個(gè)核心特征的協(xié)同激活 ，單一特征的抑制無法完全阻斷腫瘤的發(fā)展，而聯(lián)合抑制多個(gè)協(xié)同激活的核心特征，可實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，顯著提升治療療效，同時(shí)降低單一藥物的劑量，減少毒副作用?2?3?。

聯(lián)合抑制的策略主要基于癌癥特征之間的協(xié)同調(diào)控關(guān)系，選擇具有協(xié)同作用的靶點(diǎn)進(jìn)行組合：

增殖與凋亡聯(lián)合：聯(lián)合抑制持續(xù)增殖特征（如 EGFR、KRAS、MYC 抑制劑）和抗凋亡特征（如 BCL-2、MCL-1 抑制劑），既阻斷癌細(xì)胞的增殖信號(hào)，又打破其抗凋亡保護(hù)，顯著提高癌細(xì)胞的凋亡效率。例如，EGFR 抑制劑聯(lián)合 BCL-2 抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌中已顯示出良好的臨床療效，可克服 EGFR 抑制劑的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥?2???；

增殖與代謝聯(lián)合：聯(lián)合抑制持續(xù)增殖特征（如PI3K/Akt、mTOR 抑制劑）和代謝重編程特征（如糖酵解抑制劑、谷氨酰胺代謝抑制劑），既阻斷癌細(xì)胞的增殖信號(hào)，又抑制其為增殖提供能量和構(gòu)建模塊的代謝通路，實(shí)現(xiàn) “雙重阻斷”。例如，mTOR 抑制劑聯(lián)合谷氨酰胺酶抑制劑，在乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，可顯著抑制腫瘤的生長?2???；

免疫逃逸與其他特征聯(lián)合：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1、CTLA-4 抑制劑）作為針對(duì)免疫逃逸特征的核心藥物，其單藥療效有限（僅對(duì)部分免疫熱點(diǎn)型腫瘤有效），而聯(lián)合抑制其他癌癥核心特征，可通過重塑腫瘤微環(huán)境，將 “免疫冷腫瘤” 轉(zhuǎn)化為 “免疫熱腫瘤”，提升免疫治療的療效。例如：

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合血管生成抑制劑（VEGFA 抗體）：抑制血管生成可改善腫瘤的血管結(jié)構(gòu)，降低血管通透性，促進(jìn)免疫細(xì)胞向腫瘤內(nèi)部浸潤，同時(shí)減少 VEGFA 介導(dǎo)的免疫抑制，協(xié)同提升免疫治療療效，這一組合已在腎癌、肝癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥中獲批臨床應(yīng)用?2???；

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合表型可塑性抑制劑（EMT 抑制劑、YAP/TAZ 抑制劑）：抑制EMT可降低癌細(xì)胞的表型可塑性，減少癌癥干細(xì)胞的形成，同時(shí)抑制EMT 介導(dǎo)的免疫抑制，促進(jìn) CD8?T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫，這一組合在肺癌、乳腺癌等腫瘤的臨床研究中已顯示出良好的前景?2???；

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合代謝重編程抑制劑（如IDO抑制劑）：抑制IDO 可減少腫瘤微環(huán)境中色氨酸的降解，解除色氨酸缺乏對(duì) T 細(xì)胞的抑制，協(xié)同提升免疫治療療效，IDO抑制劑聯(lián)合 PD-1 抑制劑的臨床研究已在多種癌癥中開展?2???；

侵襲轉(zhuǎn)移與其他特征聯(lián)合：聯(lián)合抑制侵襲轉(zhuǎn)移特征（如 MMP 抑制劑、CXCR4 抑制劑）和增殖、血管生成等特征，可同時(shí)阻斷腫瘤的局部生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，降低腫瘤的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。例如，CXCR4 抑制劑聯(lián)合 EGFR 抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌中可顯著抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲，同時(shí)抑制其增殖，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生?2???。

6.2.2 聯(lián)合抑制癌癥特征與助力表型特質(zhì)

助力表型特質(zhì)是癌細(xì)胞獲得核心特征的 關(guān)鍵前提 ，通過聯(lián)合抑制 癌癥核心特征 和 其上游的助力表型特質(zhì) ，可從 “源頭” 阻斷癌癥特征的激活，實(shí)現(xiàn)更徹底的靶向抑制，同時(shí)克服治療耐藥?2???。

核心的聯(lián)合策略包括：

癌癥特征與基因組完整性喪失聯(lián)合：針對(duì)基因組完整性喪失導(dǎo)致的基因突變和染色體不穩(wěn)定性，開發(fā) PARP 抑制劑 、 ATR 抑制劑等靶向藥物，這類藥物對(duì)具有同源重組缺陷（HRD）的腫瘤具有特異性殺傷作用（合成致死效應(yīng)）。聯(lián)合抑制基因組完整性喪失和其他癌癥核心特征，可實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。例如，PARP 抑制劑聯(lián)合 PD-1 抑制劑，在卵巢癌、乳腺癌等 HRD 型腫瘤中已顯示出良好的療效，PARP 抑制劑誘導(dǎo)的 DNA 損傷可激活 cGAS-STING 通路，促進(jìn)抗腫瘤免疫，協(xié)同提升免疫治療療效?2?1?；

癌癥特征與促腫瘤炎癥反應(yīng)聯(lián)合：針對(duì)促腫瘤炎癥反應(yīng)的核心介質(zhì)（如 IL-6、TNF-α、NF-κB）開發(fā)抑制劑，聯(lián)合抑制促腫瘤炎癥反應(yīng)和癌癥核心特征，可同時(shí)阻斷炎癥介導(dǎo)的癌癥特征激活和核心特征的直接效應(yīng)。例如，IL-6 抑制劑聯(lián)合 PD-1 抑制劑，在胃癌、乳腺癌等炎癥相關(guān)腫瘤中可顯著提升免疫治療療效，抑制 IL-6 可解除其介導(dǎo)的免疫抑制，促進(jìn) CD8?T 細(xì)胞的活性?2?2?；

癌癥特征與神經(jīng)支配聯(lián)合：針對(duì)腫瘤相關(guān)神經(jīng)支配的核心信號(hào)（如 β- 腎上腺素能受體、谷氨酸受體、NGF）開發(fā)抑制劑，聯(lián)合抑制神經(jīng)支配和癌癥核心特征，可阻斷神經(jīng)介導(dǎo)的癌癥特征激活，提升靶向治療療效。例如，β- 腎上腺素能受體抑制劑（普萘洛爾）聯(lián)合化療，在胰腺癌、乳腺癌等腫瘤中已顯示出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，普萘洛爾可阻斷交感神經(jīng)介導(dǎo)的增殖、血管生成和免疫逃逸特征激活，增強(qiáng)化療的療效?2?3?。

6.2.3 聯(lián)合抑制癌癥特征與微環(huán)境調(diào)控機(jī)制

腫瘤微環(huán)境中的輔助細(xì)胞（CAF、TAM、內(nèi)皮細(xì)胞等）是癌癥特征的重要調(diào)控者，通過旁分泌信號(hào)持續(xù)激活癌細(xì)胞的核心特征，同時(shí)構(gòu)建免疫抑制、促血管生成的微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的生長和進(jìn)展。因此，聯(lián)合抑制癌癥核心特征和微環(huán)境輔助細(xì)胞的促腫瘤功能，可實(shí)現(xiàn) “癌細(xì)胞- 微環(huán)境” 的雙重阻斷，顯著提升治療療效，克服微環(huán)境介導(dǎo)的治療耐藥?2???。

核心的聯(lián)合策略包括：

癌細(xì)胞特征與CAF聯(lián)合：針對(duì) CAF 的核心標(biāo)志物和功能通路（如 FAP、PDGFR、TGF-β）開發(fā)抑制劑，聯(lián)合抑制癌細(xì)胞的核心特征和 CAF 的促腫瘤功能，可阻斷 CAF 介導(dǎo)的癌細(xì)胞增殖、侵襲和免疫抑制。例如，F(xiàn)AP 抑制劑聯(lián)合 PD-1 抑制劑，可通過特異性殺傷 CAF，重塑腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤，同時(shí)阻斷 CAF 介導(dǎo)的免疫抑制，協(xié)同提升免疫治療療效，這一組合的臨床研究已在多種實(shí)體腫瘤中開展?2???；

癌細(xì)胞特征與 TAM 聯(lián)合：針對(duì) TAM 的募集和極化通路（如 CSF-1R、CCR2、CD47）開發(fā)抑制劑，聯(lián)合抑制癌細(xì)胞的核心特征和 TAM 的促腫瘤功能，可減少 TAM 的募集和 M2 樣極化，恢復(fù)其抑瘤功能，同時(shí)阻斷 TAM 介導(dǎo)的血管生成和免疫抑制。例如，CSF-1R 抑制劑聯(lián)合 PD-1 抑制劑，在肺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤中可顯著減少 M2 樣 TAM 的數(shù)量，促進(jìn) CD8?T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫，協(xié)同提升免疫治療療效?2???；

癌細(xì)胞特征與血管微環(huán)境聯(lián)合：除了傳統(tǒng)的 VEGFA 抑制劑，針對(duì)腫瘤血管的其他靶點(diǎn)（如 TIE2、ANGPT2、CD31）開發(fā)抑制劑，聯(lián)合抑制癌細(xì)胞的核心特征和腫瘤血管的異常功能，可更徹底地阻斷血管生成，同時(shí)改善腫瘤的血管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤。例如，ANGPT2 抑制劑聯(lián)合 VEGFA 抗體，在肝癌、腎癌等腫瘤中已顯示出更顯著的抗血管生成效應(yīng)，可克服 VEGFA 抗體的治療耐藥?2???。

6.2.4 基于癌癥特征的個(gè)性化聯(lián)合治療

腫瘤的異質(zhì)性決定了不存在通用的聯(lián)合治療方案，不同患者、不同腫瘤類型、不同腫瘤階段的癌癥特征激活狀態(tài)和調(diào)控機(jī)制存在顯著差異。因此，基于癌癥特征的分子分型 ，制定個(gè)性化的聯(lián)合治療策略 ，是未來癌癥治療的核心發(fā)展方向?2???。

個(gè)性化聯(lián)合治療的實(shí)現(xiàn)路徑包括：

基于多組學(xué)的癌癥特征分型：通過對(duì)腫瘤進(jìn)行單細(xì)胞空間多組學(xué)分析，明確患者腫瘤的核心特征激活狀態(tài)、助力表型特質(zhì)的調(diào)控機(jī)制、微環(huán)境細(xì)胞的組成和功能，構(gòu)建患者的癌癥特征分子圖譜，進(jìn)行精準(zhǔn)的特征分型?2???；

基于分型的靶點(diǎn)選擇：根據(jù)患者的癌癥特征分子圖譜，選擇激活程度最高、對(duì)腫瘤生長最關(guān)鍵的核心特征、助力表型特質(zhì)和微環(huán)境調(diào)控靶點(diǎn)，制定個(gè)性化的聯(lián)合治療方案。例如，對(duì)于 “增殖 + 血管生成 + 免疫逃逸” 三特征高激活的肺癌患者，可選擇 EGFR 抑制劑 + VEGFA 抗體 + PD-1 抑制劑的三聯(lián)方案；對(duì)于 “代謝重編程 + 表型可塑性” 雙特征高激活的胰腺癌患者，可選擇谷氨酰胺酶抑制劑 + YAP 抑制劑的聯(lián)合方案?2???；

基于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的方案調(diào)整：通過液體活檢和精準(zhǔn)成像技術(shù)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者治療過程中癌癥特征的激活狀態(tài)變化，根據(jù)療效和耐藥情況，實(shí)時(shí)調(diào)整聯(lián)合治療方案，實(shí)現(xiàn) “動(dòng)態(tài)、個(gè)性化” 的治療?2?1?。

6.2.5 癌癥特征靶向治療的未來挑戰(zhàn)與機(jī)遇

基于癌癥特征的聯(lián)合靶向治療雖具有廣闊的臨床前景，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：

靶點(diǎn)選擇的精準(zhǔn)性：目前對(duì)癌癥特征之間的協(xié)同調(diào)控機(jī)制、微環(huán)境對(duì)癌癥特征的調(diào)控機(jī)制仍未完全闡明，如何選擇具有協(xié)同作用、無交叉耐藥的靶點(diǎn)，是聯(lián)合治療的核心難點(diǎn)?2?2?；

治療毒性的疊加：聯(lián)合治療可能導(dǎo)致毒副作用的疊加，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成抑制劑，可能增加高血壓、蛋白尿、免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，如何在提升療效的同時(shí)降低毒副作用，是臨床應(yīng)用的重要問題?2?3?；

耐藥機(jī)制的復(fù)雜性：癌細(xì)胞可通過表型可塑性、克隆進(jìn)化、微環(huán)境重塑等多種方式產(chǎn)生聯(lián)合治療耐藥，其耐藥機(jī)制比單一治療更復(fù)雜，如何預(yù)測(cè)和克服聯(lián)合治療耐藥，是未來研究的重點(diǎn)?2???；

生物標(biāo)志物的開發(fā)：目前缺乏能夠精準(zhǔn)預(yù)測(cè)聯(lián)合治療療效的生物標(biāo)志物，如何基于癌癥特征的分子圖譜，開發(fā)特異性的生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療的精準(zhǔn)篩選，是臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵?2???；

臨床研究的設(shè)計(jì)難度：個(gè)性化聯(lián)合治療的臨床研究需要納入大量異質(zhì)性患者，進(jìn)行分層分析和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，研究設(shè)計(jì)、樣本量選擇、療效評(píng)估指標(biāo)設(shè)定均面臨更高要求，且研究周期長、成本高?2???。

同時(shí)，癌癥特征靶向治療也迎來了諸多機(jī)遇：

技術(shù)驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)渭?xì)胞空間多組學(xué)、時(shí)空組學(xué)、人工智能等技術(shù)的發(fā)展，將能夠更深入地解析癌癥特征的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)更多特異性的治療靶點(diǎn)，為聯(lián)合治療提供新的方向?2???；

新型藥物的研發(fā)提速：抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性抗體、細(xì)胞治療、溶瘤病毒、表觀遺傳靶向藥物等新型藥物的研發(fā)快速推進(jìn)，為癌癥特征的精準(zhǔn)靶向提供了更多藥物選擇，如針對(duì)多個(gè)癌癥特征的雙特異性抗體，可實(shí)現(xiàn) “一藥多靶” 的協(xié)同抑制?2???；

多學(xué)科融合的診療模式：腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、代謝學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、微生物學(xué)等多學(xué)科的深度融合，推動(dòng)了對(duì)癌癥 “全身-局部” 調(diào)控機(jī)制的全面理解，為制定多維度、全方位的聯(lián)合治療策略奠定了理論基礎(chǔ)???；

人工智能的輔助應(yīng)用：人工智能技術(shù)可通過整合多組學(xué)、影像學(xué)、臨床數(shù)據(jù)，構(gòu)建癌癥特征的預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)篩選、療效預(yù)測(cè)、耐藥預(yù)警、方案優(yōu)化的智能化，顯著提升聯(lián)合治療的精準(zhǔn)性和效率?2???；

個(gè)體化醫(yī)療的臨床落地：液體活檢、精準(zhǔn)成像等無創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)的普及，為實(shí)現(xiàn)癌癥特征的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和個(gè)性化治療方案的實(shí)時(shí)調(diào)整提供了技術(shù)支撐，推動(dòng)癌癥治療從 “標(biāo)準(zhǔn)化” 向 “個(gè)體化” 轉(zhuǎn)變?2?3?。

未來，隨著癌癥特征理論的進(jìn)一步完善和研究技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，基于癌癥特征的精準(zhǔn)、協(xié)同、個(gè)性化聯(lián)合靶向治療，將成為癌癥臨床治療的主流方向，有望顯著提升癌癥患者的治療療效，延長生存期，甚至實(shí)現(xiàn)部分癌癥的臨床治愈。

結(jié)論

癌癥特征理論自 1999 年首次提出以來，歷經(jīng) 26 年的研究與完善，已從最初聚焦癌細(xì)胞自身的六大核心特征，逐步拓展為包含九大核心特征、五類助力表型特質(zhì)、七類腫瘤微環(huán)境調(diào)控細(xì)胞、多維度全身性相互作用的完整理論體系。這一體系不僅清晰闡釋了癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)惡性增殖、侵襲轉(zhuǎn)移的核心功能基礎(chǔ)，更揭示了腫瘤與微環(huán)境、機(jī)體全身的復(fù)雜雙向調(diào)控關(guān)系，明確了癌癥并非單純的局部細(xì)胞惡性病變，而是由遺傳改變驅(qū)動(dòng)、微環(huán)境重塑支撐、全身因素調(diào)控的全身性復(fù)雜疾病。

該理論的發(fā)展始終與癌癥研究技術(shù)的進(jìn)步深度融合，從傳統(tǒng)的細(xì)胞和分子生物學(xué)研究，到單細(xì)胞組學(xué)、空間組學(xué)、基因編輯等前沿技術(shù)的應(yīng)用，推動(dòng)了對(duì)癌癥異質(zhì)性、表型可塑性、微環(huán)境調(diào)控等關(guān)鍵機(jī)制的深入理解，也為癌癥研究提供了統(tǒng)一的邏輯框架。同時(shí)，癌癥特征理論實(shí)現(xiàn)了從現(xiàn)象描述到機(jī)制解析再到 臨床轉(zhuǎn)化 的遞進(jìn)式發(fā)展，基于該理論開發(fā)的靶向治療、免疫治療等策略，已成為癌癥臨床治療的核心手段，顯著改善了眾多癌癥患者的預(yù)后。

當(dāng)前，癌癥特征理論仍存在諸多亟待深入研究的領(lǐng)域：不同癌癥特征之間的協(xié)同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚未完全闡明，表型可塑性的精準(zhǔn)調(diào)控靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步挖掘，腫瘤與機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌、微生物組等全身系統(tǒng)的相互作用機(jī)制仍待解析，癌癥特征異質(zhì)性的分子基礎(chǔ)和調(diào)控規(guī)律仍需深入探索。同時(shí)，基于癌癥特征的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨治療耐藥、靶點(diǎn)選擇、毒性疊加等挑戰(zhàn)，需要基礎(chǔ)研究與臨床研究的緊密結(jié)合，推動(dòng)理論創(chuàng)新向臨床應(yīng)用的快速轉(zhuǎn)化。

未來，隨著單細(xì)胞空間多組學(xué)、時(shí)空組學(xué)、人工智能等技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，以及腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、微生物學(xué)等多學(xué)科的深度融合，癌癥特征理論將不斷完善和拓展，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥特征的單細(xì)胞、空間、動(dòng)態(tài)、全維度解析。基于該理論的聯(lián)合靶向治療將朝著更精準(zhǔn)、更協(xié)同、更個(gè)性化的方向發(fā)展，通過整合 “癌細(xì)胞-微環(huán)境-全身系統(tǒng)” 的多維度靶向策略，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的全方位抑制，克服治療耐藥，提升臨床療效。

癌癥特征理論的發(fā)展歷程充分證明，對(duì)癌癥復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制的深入理解，是推動(dòng)癌癥治療突破的核心前提。這一理論不僅為癌癥的基礎(chǔ)研究提供了方向，更為癌癥的臨床精準(zhǔn)治療奠定了理論基礎(chǔ)，有望在未來推動(dòng)癌癥治療實(shí)現(xiàn)新的突破，為最終攻克癌癥帶來新的希望。

來源：Hallmarks of cancer—Then and now, and beyond

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