前沿突破 | 廣州國家實驗室發現可以抑制新冠病毒感染的廣譜環肽抑制劑

近日，廣州國家實驗室施一團隊聯合北京生命科技研究院、山東大學、香港大學、美國國家癌癥研究所癌癥研究中心等國內外多家科研單位在Nature Communications發表了題為“Intranasal administration of broad-spectrum macrocyclic peptide inhibitor protects against SARS-CoV-2 Omicron variants”的研究論文。研究首次發現一種大環肽抑制劑可通過結合保守區域，將SARS-CoV-2刺突蛋白三聚體鎖定在“閉合”構象，且在小鼠模型上經鼻內給藥后，該環肽分子對奧密克戎變異株具有預防和治療雙重作用，為新冠病毒防控提供了全新候選藥物，也為廣譜抗冠狀病毒藥物研發開辟了新路徑。

盡管新冠大流行階段已結束，但新冠病毒的持續變異仍對全球公共衛生安全構成潛在威脅，奧密克戎等變異株的頻繁出現，使得研發兼具預防與治療效果、不易受變異影響的廣譜抗病毒藥物成為當前科研領域的迫切需求。在抗病毒藥物體系中，大環肽分子憑借獨特優勢脫穎而出——相較于抗體藥物和小分子藥物，它兼具生產成本低、結構多樣性豐富、生物活性強、目標特異性高、穩定性好及可改造性強等特點，已成為近年來抗病毒藥物研發的重點方向。

針對這一需求，本研究以新冠病毒刺突蛋白（spike, S）的受體結合區域（Receptor binding domain，RBD）為核心靶標，進行大環肽抑制劑的系統性篩選工作，成功獲得了一種具有高效抗病毒活性的大環肽6L3-3P11K。實驗證實，該大環肽能夠有效抑制多種SARS-CoV-2變異株的復制，為廣譜抗病毒奠定了基礎。

結構生物學研究進一步揭示了其抗病毒機制：6L3-3P11K可特異性結合在S蛋白三聚體中保守的非受體結合部位，并形成同源三聚體結構，將S蛋白三聚體牢牢鎖定于“閉合”構象，從而阻斷S蛋白與ACE2受體的結合，從源頭抑制病毒入侵。基于這一機制，研究團隊對該大環肽進行定向改造，進一步獲得了具有熱穩定性與胰蛋白酶抗性的大環肽6L3-1F3P11hR。

圖1 6L3-3P11K與原型株（PT）及BA.2.75 SARS-CoV-2刺突蛋白結合的復合物結構

▲圖2 6L3-3P11hR與6L3-1F3P11hR的體外抗病毒活性（細胞和人鼻類器官水平）

體外實驗中，6L3-3P11hR與6L3-1F3P11hR在細胞和人鼻類器官水平均展現出優異的抗病毒活性，能夠有效抑制病毒增殖。更為關鍵的是，在K18-hACE2轉基因小鼠攻毒模型中，經鼻腔給藥后，6L3-1F3P11hR表現出顯著的預防與治療雙重效果。值得注意的是，低劑量環肽6L3-1F3P11hR預防性給藥后，能顯著降低小鼠鼻甲與肺組織中的病毒RNA載量及感染性病毒滴度，且小鼠組織病理學評分顯著改善，肺部病理變化也明顯減輕，在動物模型表現出比口服給藥Nirmatrelvir（Paxlovid核心抗病毒成分）更好的抗病毒效果。本研究不僅為新冠疫情防控提供了候選藥物，更為大環類廣譜抗冠狀病毒藥物的設計與改造提供了重要理論參考和技術支撐。

圖3 6L3-1F3P11hR在K18-hACE2轉基因小鼠模型中能有效預防SARS-CoV-2感染

廣州國家實驗室王敏副研究員，實習生楊金月，山東大學博士生譚亞紅、香港大學袁碩峰教授、美國國家癌癥研究所癌癥研究中心史國利博士為本文共同第一作者，廣州國家實驗室施一研究員，山東大學尹貽貞教授、香港大學陳福和教授和北京生命科技研究院侯宏衛研究員為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學基金、北京生命科技研究院項目、廣州國家實驗室專項項目等的支持。