重磅綜述！增強子RNA在基因調控網絡中的核心作用及疾病治療中的潛力，有望成為新一代生物標志物和治療靶點

近日，發表于國際知名期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的綜述文章《Deciphering the regulatory landscape of enhancer RNAs in health and disease》系統闡述了增強子RNA（eRNA）在基因調控網絡中的核心作用及疾病治療中的潛力。研究指出，eRNA作為增強子區域轉錄產生的非編碼RNA，不僅參與生理狀態的基因精準調控，更在癌癥、心血管疾病、神經系統疾病等病理過程中發揮關鍵作用，有望成為新一代生物標志物和治療靶點。

eRNA發現與功能探索之路上的里程碑

eRNA：基因調控的隱形指揮家

eRNA的分子特征

增強子是遠端基因調控元件，通過三維染色質環化等機制激活靶基因轉錄。eRNA的產生是增強子活性的直接標志，其表達具有高度細胞類型特異性和動態性。研究表明，eRNA通過多種機制調控基因表達：包括捕獲轉錄因子以穩定增強子功能、促進RNA聚合酶II的暫停釋放、修飾組蛋白乙酰化以改變染色質開放性，以及介導增強子-啟動子環化。例如，在乳腺癌中，雌激素受體誘導的eRNA可通過與BRD4蛋白相互作用，形成正反饋環路，驅動腫瘤相關基因的異常表達。

eRNA的生物發生與修飾

eRNA在基因調控中的作用機制

癌癥診療的潛在突破

DNA:eRNA R-環結構在基因調控中的作用

eRNA的異常表達與多種癌癥的進展密切相關。例如，結直腸癌中超級增強子衍生的CCAT1-L eRNA可通過結合CTCF蛋白，促進原癌基因MYC的轉錄；前列腺癌中AR誘導的KLK3e eRNA既能激活鄰近基因，也能反式調控遠端基因表達。大規模轉錄組分析顯示，eRNA表達譜具有癌癥類型特異性，與患者生存期、腫瘤分期及免疫治療反應相關。例如，PD-L1相關增強子產生的eRNA與免疫檢查點分子表達顯著相關，提示其作為免疫治療療效預測指標的潛力。

eRNA參與轉錄凝聚體的形成

靶向eRNA的治療新策略

eRNA在基因表達中的反式調控作用

目前，針對eRNA的干預策略主要包括：

• 轉錄抑制：使用BET抑制劑阻斷BRD4與eRNA的相互作用，抑制eRNA產生；

• 直接降解：通過反義寡核苷酸、CRISPR/Cas13系統或新型小分子降解劑特異性清除eRNA；

• 表觀遺傳編輯：利用CRISPR/dCas9系統招募表觀修飾酶，改變增強子區域的染色質狀態；

• 基因組編輯：刪除增強子區域或插入poly(A)信號以終止eRNA轉錄。

值得注意的是，eRNA的組織特異性表達為降低治療副作用提供了優勢，但其低豐度、高不穩定性及遞送效率仍是臨床轉化的挑戰。

靶向eRNA的策略

研究意義與未來展望

盡管eRNA的功能機制仍需深入解析，其作為疾病調控節點的價值已不容忽視。結合單細胞測序、空間轉錄組學等新技術，未來研究將聚焦于eRNA在腫瘤異質性、耐藥性及微環境中的作用。此外，優化靶向遞送系統和開發高特異性降解工具將成為推動eRNA療法落地的關鍵。

eRNA作為基因調控網絡的關鍵參與者，正逐步從基礎研究走向臨床應用前沿。其雙重角色——作為疾病標志物和治療靶點——有望為癌癥等復雜疾病的精準診療開辟新紀元。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02436-z

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