DLL3還要出個(gè)大BD

在小細(xì)胞肺癌（SCLC）這塊被冷落許久的“不毛之地”，DLL3宛如“神兵天降”，并逐漸演變成一場(chǎng)可以輕松撬動(dòng)數(shù)十億美金的BD颶風(fēng)。

2024年5月，Amgen的Tarlatamab（DLL3/CD3 TCE）在美國(guó)獲批上市，用于二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）。這是全球首個(gè)獲批治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞銜接器（TCE）藥物，也是全球首個(gè)獲批的DLL3靶向藥，就此重燃了行業(yè)對(duì)DLL3靶點(diǎn)的想象力。

如今Tarlatamab仍在持續(xù)探索一線治療SCLC的潛力，圍繞DLL3的開發(fā)也形成了雙/三抗、ADC、CAR-T、核藥多技術(shù)路線同臺(tái)競(jìng)技的局面。2023年至今，恒瑞、信達(dá)、澤璟接連達(dá)成超10億美元級(jí)BD交易，管線熱度不斷攀升。

歷經(jīng)十余年沉浮，DLL3還在醞釀一場(chǎng)新的BD盛宴。

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為什么是DLL3？

DLL3（Delta樣配體3）是Notch信號(hào)通路的抑制性配體，Notch信號(hào)通路像細(xì)胞的一個(gè)“剎車”系統(tǒng)，可抑制腫瘤發(fā)生。而DLL3則通過抑制Notch信號(hào)傳導(dǎo)，并激活PI3K/Akt等通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)耐藥。

在正常組織中DLL3幾乎不表達(dá)，但在80%-85%的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，還有許多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）患者中，都存在DLL3過表達(dá)的現(xiàn)象，且表達(dá)水平與惡性程度正相關(guān)，這讓DLL3天然成為了腫瘤靶向治療中的理想標(biāo)的。

早在2016年，艾伯維以58億美元巨資收購(gòu)Stemcentrx，囊獲后者核心資產(chǎn)DLL3 ADC藥物Rova-T。然而，第一代ADC由于毒性過大、療效不佳，在III期臨床慘敗，最終導(dǎo)致艾伯維計(jì)提巨額損失，并于2019年終止Rova-T的開發(fā)，DLL3也由此沉寂。

直到Amgen采用BiTE（雙特異性T細(xì)胞接合器）技術(shù)，通過重定向T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，讓Tarlatamab（DLL3/CD3雙抗）在II期臨床試驗(yàn)中取得40%的客觀緩解率（ORR）和14.3個(gè)月的中位總生存期（OS），成功獲批用于鉑類化療進(jìn)展后的ES-SCLC，才為DLL3賽道帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)。

圖源：Amgen公開資料

一方面，SCLC惡性程度高，侵襲性強(qiáng)、生長(zhǎng)快、易轉(zhuǎn)移，占肺癌病例的13%-17%，但傳統(tǒng)化療療效有限，藥物研發(fā)也一直面臨重重阻礙，存在巨大治療空白，而DLL3靶點(diǎn)的高特異性表達(dá)，為其治療“撕開了一道口子”。另一方面，Tarlatamab上市后半年的銷售額達(dá)到1.15億美元，2025年延續(xù)了強(qiáng)勁的增長(zhǎng)勢(shì)頭，未來(lái)峰值預(yù)測(cè)將達(dá)到15-20億美元。

臨床需求缺口和商業(yè)價(jià)值潛力推動(dòng)藥企大力押注，再加上ADC、雙抗、核藥等分子技術(shù)平臺(tái)的迭代升級(jí)，全球DLL3在研管線數(shù)量從2023年底的26款攀升至2025年中的64款（數(shù)據(jù)來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)），且諾華、默沙東、羅氏、百濟(jì)神州、恒瑞、再鼎等行業(yè)巨頭林立。

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DLL3的“大航海時(shí)代”

井噴的管線，也提振了DLL3賽道的BD熱潮，相關(guān)交易規(guī)模累計(jì)已超過50億美元

2024年12月，恒瑞醫(yī)藥將DLL3 ADC藥物SHR-4849的海外權(quán)益以7500萬(wàn)美元首付款、總額10.45億美元授權(quán)給IDEAYA Biosciences；

2025年1月，信達(dá)生物與羅氏達(dá)成IBI3009（DLL3 ADC）全球授權(quán)協(xié)議，首付款8000萬(wàn)美元，里程碑金額最高達(dá)10億美元；

2025年底，澤璟制藥不負(fù)眾望，與艾伯維就DLL3靶向的三特異性T細(xì)胞連接器ZG006達(dá)成戰(zhàn)略合作，澤璟制藥獲得1億美元首付款及最高達(dá)10.75億美元的里程碑付款。

此外，再鼎醫(yī)藥引進(jìn)宜聯(lián)生物的DLL3 ADC藥物ZL-1310，諾華與傳奇生物就DLL3 CAR-T療法LB2102達(dá)成11.1億美元授權(quán)合作，阿斯利康通過收購(gòu)亙喜生物推進(jìn)DLL3 CAR-T管線GC511B進(jìn)入臨床，默沙東通過收購(gòu)Harpoon獲得DLL3/CD3/Albumin三抗MK-6070。

DLL3出海管線盤點(diǎn)，根據(jù)公開信息整理

在一眾出海管線中，恒瑞的SHR-4849是全球進(jìn)度最快的DLL3 ADC，基于恒瑞模塊化ADC創(chuàng)新平臺(tái)（HRMAP）開發(fā)。根據(jù)2025年WCLC大會(huì)公布的數(shù)據(jù)，SHR-4849在復(fù)發(fā)性SCLC患者的II期臨床中，實(shí)現(xiàn)了73.2%的ORR，腦轉(zhuǎn)移患者ORR更是高達(dá)83.3%，計(jì)劃探索其在多個(gè)DLL3高表達(dá)實(shí)體瘤領(lǐng)域及在不同治療線和聯(lián)合治療中的臨床潛力。

信達(dá)的IBI3009作為第二款達(dá)成超10億美元級(jí)海外授權(quán)的DLL3 ADC，目前已在澳大利亞、中國(guó)和美國(guó)同步獲得臨床研究申請(qǐng)（IND）批準(zhǔn)，并于2024年12月完成全球I期臨床首例患者給藥，早期臨床重點(diǎn)聚焦SCLC適應(yīng)癥探索。

澤璟制藥的ZG006同時(shí)靶向CD3和兩個(gè)不同DLL3表位，是一款潛在FIC三特異性T細(xì)胞銜接器。最新II期數(shù)據(jù)顯示，在晚期SCLC患者中，10 mg組和30 mg組的確認(rèn)ORR分別為53.3%和56.7%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率分別為53.1%和42.7%。目前，研究者選定10mg的劑量方案，圍繞ZG006啟動(dòng)了III期臨床。

傳奇生物的LB2102作為DLL3實(shí)體瘤細(xì)胞療法出海的代表，目前正在美國(guó)開展針對(duì)小細(xì)胞肺癌的I期臨床試驗(yàn)。

值得一提的是，在JPM 2026大會(huì)上，再鼎醫(yī)藥曾著重介紹其核心管線Zoci（DLL3 ADC）的全球開發(fā)計(jì)劃，2026年將啟動(dòng)1L SCLC全球注冊(cè)試驗(yàn)，同時(shí)拓展至其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN），這也是進(jìn)度領(lǐng)先的幾款DLL3管線中，為數(shù)不多完全由中國(guó)藥企掌握全球權(quán)益的產(chǎn)品

圖源：再鼎JPM演講資料

在二線治療ES-SCLC患者中，1.6 mg/kg劑量組的ORR達(dá)68%，DCR達(dá)100%，為目前二線SCLC全球人群數(shù)據(jù)中最強(qiáng)療效信號(hào)之一；尤其在基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者中，既往未接受過腦部放療的患者ORR達(dá)80%，為SCLC的致命性腦轉(zhuǎn)移提供了有效干預(yù)；針對(duì)7例既往接受過Tarlatamab治療后進(jìn)展的患者中，仍有3例出現(xiàn)緩解。

而且Zoci在安全性方面展現(xiàn)出同類最佳潛力，1.6 mg/kg劑量組3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率僅為13%，嚴(yán)重TRAE發(fā)生率為9%（SHR-4849同數(shù)據(jù)分別為48%和16%）?；ㄙM(fèi)不到2年時(shí)間，完成了從I期研究到全球注冊(cè)性研究的推進(jìn)工作，再鼎顯然有望憑借Zoci顛覆SCLC的治療格局。

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抗體、ADC、細(xì)胞療法……誰(shuí)是真爆點(diǎn)？

從出海管線中也可以看出，目前DLL3賽道以雙/三抗、ADC、CAR-T、CAR-NK、核藥等分子形式為核心開發(fā)方向。

在雙/三抗領(lǐng)域，Amgen的Tarlatamab已經(jīng)搶占了二線治療的高地，并在向一線維持治療挺進(jìn)。凡恩世的Peluntamig（DLL3/CD47）是一款潛在FIC雙抗，該藥已在中美獲批臨床，并獲得FDA授予快速通道資格。默沙東的MK-6070和澤璟/艾伯維的ZG006則憑借三抗設(shè)計(jì)，試圖更好地平衡療效和免疫風(fēng)暴（CRS）。

ADC領(lǐng)域尚未有藥物獲批上市，競(jìng)爭(zhēng)也尤為激烈，百利天恒、石藥、復(fù)旦張江等國(guó)內(nèi)藥企均在該領(lǐng)域“近身廝殺”，而且在SCLC領(lǐng)域，DLL3 ADC還面臨著B7-H3、TROP2等靶向ADC的競(jìng)爭(zhēng)。細(xì)胞療法和核藥方面，相關(guān)管線基本處在臨床早期階段，還有待更深入的研究和更大范圍的人群驗(yàn)證。

DLL3正處于一個(gè)技術(shù)成熟與資本狂熱的交匯點(diǎn)，研發(fā)仍面臨腫瘤異質(zhì)性、治療毒性等挑戰(zhàn)，部分MNC也尚未布局相關(guān)管線，隨著更多臨床數(shù)據(jù)讀出，DLL3賽道還將迎來(lái)新的爆點(diǎn)。