自免新戰(zhàn)場(chǎng)！當(dāng)單抗“卷”無(wú)可卷，雙抗是否是另一條路？

在腫瘤領(lǐng)域，雙抗早已殺的是紅海一片，而刀光劍影早已經(jīng)蔓延到另一個(gè)千億級(jí)市場(chǎng)--自身免疫疾病。

長(zhǎng)久以來(lái)，從阿達(dá)木單抗到度普利尤單抗，單靶點(diǎn)抗體藥物著自免江湖。

然而，在自免領(lǐng)域的臨床上依然存在著大量未被滿足的需求。比如難治性患者的應(yīng)答率低、長(zhǎng)期用藥的耐藥性、以及單一靶點(diǎn)機(jī)制無(wú)法兼顧復(fù)雜的病理邏輯等。

于是，藥企們開始將目光轉(zhuǎn)向雙抗。

不同于腫瘤雙抗常見的TCE把T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞強(qiáng)行拉郎配的邏輯，自免雙抗通過(guò)靶向兩個(gè)治療靶點(diǎn)，通過(guò)雙重阻斷、協(xié)同增效的方法論，正在給自免的治療帶來(lái)大號(hào)的武器。

從原理上看，這樣的邏輯和B細(xì)胞清除療法還是大有不同的，詳細(xì)請(qǐng)看下文拆解。

01 為什么自免急需“雙抗”？

自免疾病的本質(zhì)是免疫系統(tǒng)內(nèi)部的“內(nèi)戰(zhàn)”，致病機(jī)制往往不是單一通路，而是復(fù)雜的免疫通路網(wǎng)絡(luò)狀。

這些復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)通路具有冗余性，阻斷了通路A，免疫系統(tǒng)可能會(huì)激活通路B來(lái)繼續(xù)產(chǎn)生炎癥，這是單抗耐藥的重要原因之一。

另外，自免疾病還有異質(zhì)性特點(diǎn)，同一疾病（如紅斑狼瘡），在不同患者、甚至同一患者的不同階段，驅(qū)動(dòng)因子都可能不同。

在臨床實(shí)際治療中，對(duì)藥物功能的需求也是多維的。比如在炎癥性腸病（IBD）中，不僅需要抗炎，還需要抗纖維化、修復(fù)粘膜。單靶點(diǎn)的藥物就有點(diǎn)顧此失彼，滿足不了要求了。

自免雙抗的核心邏輯并非簡(jiǎn)單的多一個(gè)靶點(diǎn)，而是要基于機(jī)制互補(bǔ)。用一個(gè)藥物分子，同時(shí)封鎖兩條關(guān)鍵路徑，或者在阻斷炎癥的同時(shí)啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制。

02 血淚：簡(jiǎn)單的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”行不通

雙抗研發(fā)初期，許多人認(rèn)為將兩個(gè)“藥王”靶點(diǎn)拼在一起就能天下無(wú)敵。

最典型的嘗試便是 TNF-α（）與 IL-17（） 的組合。這兩個(gè)靶點(diǎn)分別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病的基石。

理論上，雙重阻斷應(yīng)該療效爆表，但現(xiàn)實(shí)卻潑了一盆冷水。全球范圍內(nèi)，多個(gè)針對(duì)這一靶點(diǎn)組合的雙抗項(xiàng)目折戟沉沙或止步不前。

最大的問(wèn)題是安全性，同時(shí)強(qiáng)力壓制兩大核心的細(xì)胞因子。雖然大大減少了自免相關(guān)的炎癥，但同時(shí)極大地削弱了抗感染能力，增加了嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。

藥物的開發(fā)講究個(gè)風(fēng)險(xiǎn)收益比。當(dāng)單抗療效已經(jīng)很好，雙抗帶來(lái)的微小療效提升，不足以抵消成本和風(fēng)險(xiǎn)的增加，自然這條路就走不通了。雙抗不是簡(jiǎn)單的加法運(yùn)算，盲目堆砌強(qiáng)效因子只會(huì)帶來(lái)不可承受的毒性。

03 破局：三大“黃金組合”浮出水面

經(jīng)歷了早期野蠻生長(zhǎng)后，業(yè)界開始轉(zhuǎn)向更理性的機(jī)制設(shè)計(jì)。目前，三個(gè)主要的研發(fā)方向正在引領(lǐng)潮流。

1. B細(xì)胞雙殺：APRIL x BAFF

這是目前邏輯最通順、確定性最高的賽道，主要適應(yīng)癥是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、IgA腎病等B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病。

在功能上，BAFF (BLyS)負(fù)責(zé)B細(xì)胞存活和漿細(xì)胞的抗體類別轉(zhuǎn)化，而APRIL負(fù)責(zé)B細(xì)胞和漿細(xì)胞的存活，兩者共同促進(jìn)B細(xì)胞分泌自身抗體。

泰它西普（RC18）已 成功 驗(yàn)證這一邏輯，同時(shí)切斷B細(xì)胞的“糧草”（存活）和“變身”（分化），才能實(shí)現(xiàn)對(duì)異常自身抗體的深度清除。

相比單獨(dú)阻斷BAFF（如貝利尤單抗），雙靶點(diǎn)阻斷展現(xiàn)了更優(yōu)的起效速度和療效。目前，全球多家MNC正在這一賽道密集布局，不僅比拼療效，還在比拼分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和給藥便利性。

2. 腸道新戰(zhàn)事：TL1A + X

關(guān)于TL1A這個(gè)靶點(diǎn)我們寫過(guò)《》它獨(dú)特之處在于不僅促炎，還直接參與纖維化過(guò)程。常見的靶點(diǎn)組合是將TL1A與IL-23或整合素（Integrin）結(jié)合。

結(jié)合IL-23，可以同時(shí)阻斷Th1和Th17兩大炎癥通路。結(jié)合Integrin就可以實(shí)現(xiàn)一邊抗炎抗纖維化，一邊阻止淋巴細(xì)胞向腸道“歸巢”。

無(wú)論和誰(shuí)組雙抗，目的還是解決IBD治療中最大的痛點(diǎn)——粘膜愈合率低和腸道狹窄，是真正基于病理互補(bǔ)性的理性設(shè)計(jì)。

3. 皮膚科的精細(xì)化戰(zhàn)爭(zhēng)：IL-13/IL-31/TSLP

在皮膚領(lǐng)域，度普利尤單抗（IL-4Rα）雖強(qiáng)，但仍有部分患者面臨“皮損好了但還是很癢”的困境。于是針對(duì)癢覺因子IL-31和上游開關(guān)TSLP的雙抗組合應(yīng)運(yùn)而生。

IL-13 x IL-31可以實(shí)現(xiàn)一邊治皮損（IL-13），一邊強(qiáng)力止癢（IL-31）的效果，直接提升患者生活質(zhì)量。

IL-13 x TSLP的組合是對(duì)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行“首尾夾擊”，試圖突破現(xiàn)有療法的療效天花板。

總之，自免雙抗的研發(fā)，正從早期“樂(lè)高式拼接”走向“精細(xì)化設(shè)計(jì)”。未來(lái)的勝出者，一定屬于那些能夠回答以下個(gè)問(wèn)題的藥物：

兩個(gè)靶點(diǎn)在一起，是否真的產(chǎn)生了1+1＞2的生物學(xué)效應(yīng)？是否在提高療效的同時(shí)，守住了免疫抑制的安全底線？相比于現(xiàn)有的、廉價(jià)的單抗標(biāo)準(zhǔn)療法，是否提供了不可替代的臨床價(jià)值？

當(dāng)單抗的紅利逐漸吃盡，雙抗正在開啟自免藥物研發(fā)的下半場(chǎng)。

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