三生萬物！SPP1+ 巨噬細胞為何成為熱點？

腫瘤免疫治療突飛猛進，但一個核心矛盾始終存在：為什么有些患者對免疫檢查點抑制劑或CAR-T療法效果顯著，而有些患者卻幾乎無效？科學家不斷尋找背后的關鍵角色。以往側重于靜態(tài)地研究腫瘤，如今的思路轉向“以動制動”，即利用免疫系統(tǒng)強大的監(jiān)視能力來對抗腫瘤。在這一背景下，對腫瘤微環(huán)境中關鍵免疫細胞亞群的深入研究變得至關重要。我們今天談談，SPP1+腫瘤細胞和SPP1+巨噬細胞，尤其是后者。

2025年9月，中山大學張常華團隊與合作者在Nature雜志發(fā)表題為SPP1 is required for maintaining mesenchymal cell fate in pancreatic cancer的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，上皮型胰腺癌細胞分泌的SPP1蛋白是維持間質型細胞生存的關鍵。晚期胰腺癌患者血漿中的SPP1水平顯著升高，預示其與病情惡化息息相關，并通過體內外實驗闡明其分子機制和轉化價值。

無獨有偶。2025年10月，北大腫瘤醫(yī)院沈琳團隊發(fā)表在Cancer Research期刊發(fā)表題為SPP1 Drives Colorectal Cancer Liver Metastasis and Immunotherapy Resistance的研究論文。該研究通過體內外連續(xù)傳代篩選出高轉移性結腸癌細胞，并結合RNA-seq以及公共數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，SPP1是唯一在結腸癌肝轉移樣本中持續(xù)高表達基因。高SPP1水平與晚期T/N分期、不良預后顯著相關；SPP1高表達區(qū)域伴隨CD8+ T 細胞浸潤減少、CAFs與巨噬細胞增多。

我們一直說，腫瘤免疫的主角有兩個，一個是腫瘤，一個是免疫。以上研究都是關注腫瘤本身產生的SPP1蛋白。SPP1在人類中由SPP1基因編碼，生理條件下主要在骨骼中表達，因此又稱OPN。在骨重塑、免疫、趨化、細胞活化和凋亡上有作用，并與許多病理過程如腫瘤發(fā)生、炎癥、缺血和免疫應答等有關。

2023 年 8 月，Science雜志發(fā)表題為CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers的論文。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關巨噬細胞中CXCL9表達較高的患者，其臨床預后遠好于SPP1基因表達較高的患者。當腫瘤微環(huán)境CXCL9與SPP1比例較高時，腫瘤微環(huán)境中其他基因的表達程序也顯示出類似的抗腫瘤傾向；另一方面，低CS比率總是伴隨著整個腫瘤微環(huán)境的促腫瘤基因表達特征。這可能是SPP1+巨噬細胞研究最經(jīng)典的文章！其中涉及的腫瘤類型是HNSCC。

當時我們做了評論：該研究基于數(shù)據(jù)分析展開，鑒定出了巨噬細胞相關基因CXCL9與SPP1表達與臨床預后的關系，同時闡釋兩個基因表達比例作為臨床標志物，用作腫瘤治療預后的標志物。但是，該研究主要是針對HNSCC展開的，是否在其他類型的腫瘤中也具有類似的作用，有待確認。直觀上說，兩個基因表達即可決定腫瘤微環(huán)境抗腫瘤和抑腫瘤屬性，還需要多腫瘤類型、多樣本中的更多驗證。

2024年9月，上海九院口腔頜面頭頸腫瘤科張建軍團隊等在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research雜志發(fā)表題為SPP1+ macrophages promote head and neck squamous cell carcinoma progression by secreting TNF-α and IL-1β的研究論文，闡明SPP1+巨噬細胞在HNSCC中的作用機制，發(fā)現(xiàn)其通過分泌TNF-α和IL-1β促進腫瘤進展。該研究進一步確證SPP1+巨噬細胞的促腫瘤特征。

前列腺癌是男性常見惡性腫瘤，晚期往往發(fā)展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），而免疫檢查點抑制劑對mCRPC患者無效。2024年12月，Nature雜志發(fā)表題為Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，mCRPC中存在一群特定的腫瘤相關巨噬細胞，即SPP1 TAMs。這群細胞與免疫治療抵抗密切相關，其機制涉及抑制腺苷A2A受體。

SPP1+巨噬細胞與肝癌的研究，10.3389/fimmu.2025.1528103

SPP1+巨噬細胞與結直腸癌的研究，10.1016/j.gendis.2024.101340

SPP1+巨噬細胞既與腫瘤免疫和免疫治療相關，也跟非腫瘤疾病密切相關。2023年2月，Cell Reports雜志上發(fā)表題為Platelet-instructed SPP1 macrophages drive myofibroblast activation in fibrosis in a CXCL4-dependent manner+的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，以表達Spp1、Fn1和Arg1為標志的促纖維化巨噬細胞（即SPP1+巨噬細胞)，在器官損傷后表達增加；血小板來源的趨化因子CXCL4可以促纖維化Spp1巨噬細胞分化；Cxcl4的缺失可抑制促纖維化Spp1巨噬細胞的分化，并減輕心臟和腎臟損傷后的纖維化。

綜上所述，SPP1?巨噬細胞作為近年來腫瘤免疫微環(huán)境研究中的新興焦點，已展現(xiàn)出極高的科學價值與臨床轉化潛力。我們可以從基礎機制、臨床關聯(lián)、跨瘤種普適性、治療干預潛力和國家自然科學基金（國自然）申報視角五個維度，對其作為國自然研究熱點的價值進行系統(tǒng)整理、評價與預測。

一、基礎科學價值。①突破傳統(tǒng)M1/M2二分法：SPP1?巨噬細胞代表一類具明確促腫瘤、促纖維化、免疫抑制功能的TAM（腫瘤相關巨噬細胞）亞群，與CXCL9?抗腫瘤巨噬細胞形成對比（Science, 2023）。這種基因表達比例（如CXCL9:SPP1比）定義的功能極性，為理解巨噬細胞異質性提供了新框架。②跨組織保守性：在腫瘤（胰腺癌、結直腸癌、HNSCC、前列腺癌、肝癌）和非腫瘤疾?。ㄐ哪I纖維化）中均發(fā)現(xiàn)SPP1?巨噬細胞促病理作用（Cell Reports, 2023），提示其可能是一種進化保守的細胞類群。國自然契合點：符合“細胞命運決定”“免疫微環(huán)境動態(tài)調控”“器官纖維化與腫瘤共通機制”等優(yōu)先發(fā)展領域。

二、臨床轉化價值。①強預后相關性：多項研究均表明，SPP1高表達（無論來自腫瘤細胞或巨噬細胞）與晚期分期、轉移（如結腸癌肝轉移）、免疫治療抵抗（mCRPC、HNSCC）及不良生存顯著相關。②預測標志物：血漿SPP1水平可作為液體活檢標志物（中山大學，2025）；SPP1? TAMs在空間轉錄組/單細胞測序中可被精準識別；靶向SPP1或其下游通路（如A2AR、TNF-α、CXCL4）已有初步策略。③免疫治療耐藥機制：在對PD-1/PD-L1抑制劑普遍耐藥的冷腫瘤（如胰腺癌、mCRPC）中，SPP1? TAMs構成免疫抑制屏障，是腫瘤從冷到熱轉換的關鍵障礙。? 國自然契合點：契合“腫瘤免疫治療耐藥機制”“新型生物標志物開發(fā)”“精準醫(yī)學”等重點方向。

三、跨瘤種普適性。目前已在以下癌種中驗證SPP1?巨噬細胞的作用：胰腺導管腺癌、結直腸癌（尤其肝轉移）、頭頸鱗癌、前列腺癌和肝細胞癌，可能擴展至乳腺癌、卵巢癌等富TAM腫瘤。這種多癌種一致性極大提升其作為通用靶點的研究價值，避免陷入單一癌種的局限性。當然，很容易陷入Me-Too研究的困境。

四、國自然申報優(yōu)勢以及熱點契合度分析。特別提示：2025–2026年國自然指南中，腫瘤微環(huán)境、髓系免疫細胞、免疫治療耐藥和器官纖維化均為重點支持方向。SPP1?巨噬細胞恰好處于這些熱點的交匯點。

五、研究方向預測（可用于課題設計）。①機制深化：SPP1? TAMs的起源（單核來源？組織駐留？），轉錄調控網(wǎng)絡（如BATF3、MAFB、KLF4等是否驅動SPP1表達？），與 T 細胞、CAFs、血小板的互作機制（如CXCL4-SPP1軸）。②干預策略：抗SPP1的中和抗體/小分子抑制劑聯(lián)合免疫，靶向SPP1? TAMs重編程（如A2AR拮抗、TNF-α阻斷），利用CXCL9:SPP1比值指導個體化免疫治療。③拓展疾病譜：在自身免疫病、慢性感染、衰老相關炎癥中是否也存在致病性SPP1?巨噬細胞？

因此，SPP1?巨噬細胞是瘤免疫與微環(huán)境研究中極具潛力的明星亞群。不僅具有堅實科學基礎和廣泛的臨床關聯(lián)，更具備跨疾病、跨技術平臺的研究延展性。對于國自然項目申報而言，圍繞SPP1?巨噬細胞開展機制-標志物-干預三位一體的研究，高度契合“面向人民生命健康”的戰(zhàn)略導向，有望在面上項目、青年基金甚至重點項目中脫穎而出。

建議申報關鍵詞組合：腫瘤相關巨噬細胞 / SPP1 / 免疫治療抵抗 / 腫瘤微環(huán)境 / 單細胞轉錄組 / 髓系免疫抑制 / CXCL9:SPP1極性 / 器官纖維化