壓力一大，免疫力就下降？繼 Cell 后再發 Science

心理壓力堪稱現代社會的「隱形流行病」，早已被臨床觀察證實是特應性皮炎（AD，Atopic Dermatitis）等慢性炎癥性皮膚病的重要誘發與加重因素。可這份無形的焦慮，究竟如何通過神經通路傳遞信號，繞開傳統認知里泛化的下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸激素反應，精準調控遠端的皮膚免疫細胞引發炎癥？這一橫跨神經科學、免疫學與皮膚科學的核心問題，長期以來始終缺少分子層面的清晰解答。

2026 年 1 月 29 日，西湖大學生命科學學院張兵團隊與醫學院周挺團隊在Cell發表題為 Sympathetic-epithelial crosstalk governs tissue-resident memory T cell immunosurveillance in the skin 的研究 [1]，從細胞與分子層面把「壓力 — 神經活動 — 免疫波動」連成一條可檢驗的生物學鏈條，并提示皮膚免疫并非靜態，而是可被神經系統遠程、快速、可逆地調節的「可調式免疫防線」。

2026 年 2 月 20 日，南方醫科大學皮膚病醫院王芳教授、珠江醫院李鳳仙教授聯合中山大學附屬第一醫院團隊，在Immunity在線發表題為「Hyperactivation of sympathetic nerves fuels basophil infiltration in atopic dermatitis」的研究論文 [2]。該研究跳出了傳統的全身性激素調節框架，首次在分子和細胞層面系統揭示：焦慮情緒通過誘導支配皮膚的交感神經高度活化，進而驅動嗜堿性粒細胞浸潤，直接加重 AD 皮膚炎癥。這一發現為伴有情緒障礙的重度 AD 患者提供了堅實的理論基礎和全新的治療靶點。

短短兩個月，兩篇頂刊聚焦皮膚中的神經 - 免疫互動，讓這一方向成為免疫學研究的新熱點。但學界的探索并未止步 —— 嗜堿性粒細胞并非皮膚炎癥中唯一的「推手」，特應性皮炎患者皮損處大量浸潤的嗜酸性粒細胞，是否也受神經系統的遠程調控？心理壓力又通過哪條特殊通路，將信號傳遞給這群免疫細胞？

2026 年 3 月 19 日，復旦大學腦科學研究院/腦功能與腦疾病全國重點實驗室、腦科學前沿科學中心柳申濱團隊在Science發表題為「A sympathetic-eosinophil axis orchestrates psychological stress to exacerbate skin inflammation」的研究論文 [3]，為這一謎題提供了驚艷的答案。研究團隊通過對 AD 患者的回顧性分析發現，心理壓力水平與外周血及皮膚組織中嗜酸性粒細胞的數量呈顯著正相關。借助多種小鼠模型和遺傳學工具，他們精準鎖定了一群此前未被關注的「間諜神經元」—— 皮膚支配性的 Pdyn? 去甲腎上腺素能交感神經元。這群神經元在心理壓力刺激下被特異性激活，通過釋放趨化因子 CCL11，經由 CCR3 受體將嗜酸性粒細胞「召喚」至皮膚；同時，它們釋放的去甲腎上腺素又通過與嗜酸性粒細胞表面的 Adrb2 受體結合，激活這些細胞釋放毒性顆粒蛋白和致炎細胞因子，從而急劇放大炎癥反應。這項研究不僅揭示了壓力加重皮炎的一條全新神經-免疫通路，更提示靶向 Pdyn? 交感神經元-嗜酸性粒細胞這一「軸心」，或可為數百萬深受壓力困擾的皮炎患者帶來革命性的治療希望。

心理壓力究竟通過何種途徑將焦慮信號傳遞給皮膚免疫系統？為回答這一問題，研究團隊先從臨床數據入手，對 51 名特應性皮炎患者的資料展開回顧性分析，又結合小鼠模型與多種遺傳學工具，一步步展開這場「神經 - 免疫追兇」。而研究結果的指向性十分明確：壓力并非無差別調動所有免疫細胞，而是精準瞄準了嗜酸性粒細胞，同時也找到了背后發出調控指令的特殊神經元群體。

臨床分析的線索最先浮現：特應性皮炎患者的知覺心理壓力量表評分，與外周血及皮膚組織中的嗜酸性粒細胞數量呈現顯著正相關，而中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、T/B 淋巴細胞等其他免疫細胞的數量，與壓力水平并無明顯關聯。這一結果讓研究團隊將目光鎖定在嗜酸性粒細胞上，推測其可能是壓力「遙控」皮膚炎癥的特定靶點。

為驗證這一猜想，研究團隊構建了 MC903 誘導的特應性皮炎樣小鼠模型，并通過重度高臺應激模擬心理壓力環境。實驗結果清晰顯示，經重度高臺應激處理后，小鼠皮膚中的嗜酸性粒細胞浸潤數量激增 4 倍，且這些細胞異常聚集在真皮淺層，與神經纖維末梢緊密相鄰。更關鍵的是，當團隊利用 EpxiCre-DTA 小鼠特異性清除嗜酸性粒細胞后，重度高臺應激誘導的皮膚炎癥惡化現象被徹底阻斷 —— 小鼠的經皮水分丟失顯著下降，自發性搔抓行為明顯減少，真皮增厚的癥狀也得到有效緩解。一系列實驗用直觀的「減法」邏輯證明，嗜酸性粒細胞是壓力加重皮炎過程中不可或缺的核心效應細胞，失去這一關鍵環節，壓力便無法對皮膚炎癥產生「破壞力」。

圖 2 嗜酸性粒細胞在應激誘發的皮炎加重中起關鍵作用（圖源：[3]）

鎖定了炎癥的「效應打手」，接下來要找到傳遞壓力信號的「信使」。為追蹤大腦壓力信號向外周皮膚的傳導路徑，研究團隊對支配皮膚的交感神經元開展單細胞核測序，發現了 Pdyn? 和 Npy? 兩大類去甲腎上腺素能交感神經元亞群。而通過 FosCreER-H2b-EGFP 小鼠進行的神經激活示蹤實驗，則進一步發現了關鍵線索：在壓力應激狀態下，Pdyn? 神經元會被特異性激活，其占比達到所有活化交感神經元的 32%。

為了實現對這群神經元的精準操控，研究團隊構建了 PdynNet-tdTomato-DTR 基因小鼠，完成了對 Pdyn? 神經元的可視化追蹤與選擇性清除。實驗觀察到的特征十分鮮明：tdTomato? 的 Pdyn? 神經元呈現典型的「大胞體」形態，且特異性支配有毛皮膚，在心臟、肝臟、肺、脾等內臟器官中幾乎無分布，與 Npy?神經元也極少出現共標情況。逆行示蹤實驗的結果則進一步證實，約 32% 的皮膚支配性交感神經元為 tdTomato?，其神經末梢在炎癥皮膚中與浸潤的嗜酸性粒細胞緊密相依，二者平均距離極小。而當研究團隊利用白喉毒素選擇性清除 Pdyn? 交感神經元后，壓力誘導的皮膚炎癥惡化與嗜酸性粒細胞浸潤現象均被顯著削弱。從識別到驗證，再到精準操控，這一系列實驗層層遞進，最終鎖定 Pdyn? 交感神經元，正是連接大腦壓力信號與皮膚免疫反應的關鍵「神經紐帶」。

圖 3 Pdyn+交感神經元的特征（圖源：[3]）

復旦大學團隊的這項研究，為困擾臨床數十年的「心理壓力如何加重皮膚炎癥」難題，給出了分子層面的精準答案。研究打破了傳統認知中泛化的 HPA 軸應激框架，首次揭示出一條高度特異化的神經 - 免疫通路：作為「壓力傳感器」的皮膚支配性 Pdyn?去甲腎上腺素能交感神經元，在心理應激下被特異性激活后，會通過兩種方式調控嗜酸性粒細胞 —— 一方面釋放趨化因子 CCL11，經由 CCR3 受體將嗜酸性粒細胞「招募」至皮膚部位；另一方面釋放的去甲腎上腺素，會與嗜酸性粒細胞表面的 Adrb2 受體結合，激活這些細胞釋放毒性顆粒蛋白和致炎細胞因子，最終讓無形的焦慮情緒，轉化為皮膚紅腫、瘙癢的有形炎癥反應。這一發現不僅定義了「Pdyn?交感神經元 - 嗜酸性粒細胞」這一全新神經免疫軸，更徹底刷新了學界對皮膚免疫的認知 —— 皮膚免疫不再是單純的「靜態防御屏障」，而是能被中樞神經系統遠程、精準調控的「動態可調式免疫防線」。

值得關注的是，這篇發表于Science的研究，并非孤立的突破，而是與近期多項重磅研究相互呼應，共同繪制出皮膚神經 - 免疫對話的全新圖譜。2026 年 1 月西湖大學張兵團隊在Cell的研究，從宏觀視角搭建起神經系統遠程調控免疫的理論框架；2 月南方醫科大學王芳團隊與中山大學附屬第一醫院團隊在Immunity的成果，首次鎖定嗜堿性粒細胞為交感神經驅動特應性皮炎炎癥的另一效應細胞。

復旦大學團隊的研究發表同期，法國圖盧茲大學 Gaudenzio 與 Basso 團隊也在Science發表點評 [4]，高度評價該研究「揭示了一條此前未被識別的神經免疫軸，直接搭建起心理壓力與特應性皮炎惡化的關聯」，同時強調研究「凸顯了交感神經元的功能異質性，以及其以組織特異性方式調控免疫應答的能力」。從 Cell 建立理論框架，到 Immunity 解析嗜堿性粒細胞通路，再到 Science 揭秘嗜酸性粒細胞調控機制，三篇頂刊的研究層層遞進、相互印證，再加上國際同行的權威點評，共同宣告「心理皮膚醫學」這一交叉學科，正迎來分子機制研究的爆發期。

這項研究的臨床轉化前景同樣值得期待，為特應性皮炎的臨床診療與藥物研發提供了全新思路。研究發現「壓力誘導的嗜酸性粒細胞增多」與特應性皮炎嚴重程度高度相關，這一指標有望成為臨床中評估患者心理負擔與疾病活動度的便捷生物標志物，為分層干預提供依據。Gaudenzio 與 Basso 在點評中也特別指出，盡管靶向嗜酸性粒細胞的療法（如抗 IL-5 抗體美泊利珠單抗）在特應性皮炎臨床試驗中療效有限，但該研究提示，結合患者的壓力水平進行分層分析，將有助于更準確地評估這類療法的實際有效性。而研究中鎖定的三個關鍵分子節點 ——Pdyn? 神經元、CCL11-CCR3 趨化軸、Adrb2 受體，均為潛在的可靶向「藥理學開關」，為開發全新的特應性皮炎治療藥物提供了明確方向。

當然，從實驗室的研究發現走向臨床應用，仍需跨越諸多挑戰。首先需要解決的是神經異質性與物種保守性問題：在小鼠模型中定義清晰的 Pdyn?交感神經元亞群，在人類體內是否完全保守？其空間分布、分子標記與功能特征，是否與小鼠模型中的表現一致？Gaudenzio 與 Basso 指出，交感神經元胞體位于中樞神經系統之外的神經節中，其突起會特異性支配特定組織，這類神經元可能介導大腦對周邊免疫的再激活，而這一猜想，還需要通過人源交感神經節單細胞測序與皮膚活檢組織的多重染色實驗予以驗證。其次是治療干預的安全性與精準遞送問題，交感神經廣泛支配心血管、代謝等多個人體系統，若進行系統性干預，可能會引發血壓異常、代謝紊亂等副作用。點評作者也特別提到，后續還需深入探索「不同類型的心理壓力（急性或慢性、軀體性或情緒性）對這一神經免疫軸的影響差異」，從而為精準干預找到合適的時間窗與適應癥。

從基礎研究到臨床轉化，從機制揭秘到療法開發，復旦大學團隊的這項研究，不僅為特應性皮炎的治療開辟了新方向，更推動了整個神經免疫學領域的探索。正如 Gaudenzio 與 Basso 所言，「更好地理解大腦與免疫系統的對話方式，將為壓力相關性皮膚病的靶向治療打開全新的可能」。皮膚素來被稱作「心靈之鏡」，神經與免疫在這片方寸之地的每一次互動與對話，都藏著維持機體穩態的關鍵密碼，值得學界不斷去聆聽、去解碼。

參考文獻：

[1] Zhang P, Miao J, Yu H, Yu H, Liu C, Zhao L, Yang P, Zhou T, Zhang B. Sympathetic-epithelial crosstalk governs tissue-resident memory T cell immunosurveillance in the skin. Cell. 2026 Mar 5;189(5):1323-1340.e25. doi: 10.1016/j.cell.2025.12.043. Epub 2026 Jan 29. PMID: 41616781.

[2] Xie X, Jiang W, Lun L, Huang X, Xu R, Li X, Zhan J, Xie Y, Shen M, Li X, Yan X, Tang X, Tang R, Gao Y, Zhai W, Su H, Luo X, Han J, Klose CSN, Li F, Wang F. Hyperactivation of sympathetic nerves fuels basophil infiltration in atopic dermatitis. Immunity. 2026 Mar 10;59(3):598-617.e11. doi: 10.1016/j.immuni.2026.01.010. Epub 2026 Feb 20. PMID: 41722568.

[3] Tian J, Cao Y, Li Y, Sun J, Zhan C, Ni W, Zheng Y, Wang Y, Liu S. A sympathetic-eosinophil axis orchestrates psychological stress to exacerbate skin inflammation. Science. 2026 Mar 19;391(6739):1269-1277. doi: 10.1126/science.adv5974.

[4] Gaudenzio N, Basso L. A neuroimmune circuit links stress to skin inflammation. Science. 2026 Mar 19;391(6739):1266-1267. doi: 10.1126/science.aeg1907.

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