諾獎級突破? 破解140年難題，抗癌藥成本或斷崖下降

北京時間10月28日，國際權威期刊Nature發表了國科大杭州高等研究院（以下簡稱“杭高院”）化學與材料科學學院（以下簡稱“化材學院”）研究員張夏衡團隊最新成果——“Direct deaminative functionalization withN-nitroamines”。該成果受到Nature四位主審稿人的高度評價，作為審稿人之一的國際制藥巨頭輝瑞公司高級研發總監Scott Bagley給予評價：“true tour de force”（法語：真正的杰作）。

創新策略解決百年難題

為什么一項“有機化學反應”能贏得“諾獎級”的呼聲？故事要從一個140年難題說起。

在過去一個多世紀里，化學家們想要讓芳香胺“變身”成其他有用的物質，大多先將芳香胺轉化為名為“重氮鹽”的中間體，進而利用重氮化合物的高反應活性開展后續轉化。

例如，抗癌藥高昂價格的根源，往往不在原料本身，而在“如何把原料變成藥”的合成路線。傳統路線一旦涉及芳香胺結構，就繞不開重氮鹽——這條“百年老路”不僅危險，而且步驟多、產率低、純化昂貴，最終成本都會轉嫁給患者。

此外，“重氮鹽”這種物質極不穩定，非常容易爆炸。這就像在化學工廠里埋下了一顆“定時炸彈”，不僅危險，而且極大地限制了工業化生產。

芳香胺的直接脫氨官能團化反應

為此，張夏衡團隊創新性地提出了一種以 N-硝胺為媒介的直接脫氨官能團化策略。該方法可在溫和條件下，將惰性的芳香 C–N 鍵一步轉化為 C–X、C–O、C–N、C–C 等多種化學鍵，反應僅需常規試劑即可實現公斤級放大，收率優異、操作安全。

相比140年來依賴高危險芳基重氮鹽的工業流程，新方案徹底摒棄易爆中間體，為制藥、先進材料等領域提供了綠色、經濟、可規模化的通用技術平臺。

反應的發展與機理推測

研究團隊測試了超過170種不同的化學原料，都取得了極好的效果。無論是以前很難處理的間位氨基吡啶、多氮雜環等，還是結構復雜的藥物分子（如抗炎藥、抗病毒藥等），新方法都能高效地將它們轉變為所需的產物，成功率高達46%至83%不等，而傳統方法在這些情況下幾乎束手無策。

減輕抗癌藥費用負擔

研究團隊展示了如何用“一鍋煮”的方式，高效便捷地合成出抗炎藥“依托考昔”，將原本復雜的多步合成路線大大縮短。更重要的是，這個方法已經通過了千克級（1000g）的放大實驗驗證，轉化成功率高達90%，證明它完全具備從實驗室走向工廠的潛力。

該方法讓制藥企業在臨床后期仍能快速合成系列類似物，挑選出活性最高、副作用最小的候選藥物，減少因合成困難而被迫放棄的“潛在好藥”。

可以預見，一旦該技術被納入重磅抗癌藥（如PARP抑制劑、BTK抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑）的第二代、第三代仿制藥工藝，單藥全周期成本有望大幅下降，真正讓“高科技抗癌藥”走向“平民價”。

諾貝爾獎級別的研究?

回顧諾貝爾化學獎歷史，有機合成方法學領域確實產生過多位獲獎者。2010年化學獎授予Heck、Negishi和Suzuki的鈀催化交叉偶聯反應，從發明到獲獎經歷了30-40年。2021年化學獎授予List和MacMillan的不對稱有機催化，經歷了約21年。這些案例表明，方法學研究獲獎通常需要滿足：原創性強、應用廣泛、影響深遠、經過時間驗證（通常15-40年）。

• 顛覆性與原創性：諾貝爾獎尤其青睞那些能夠開創全新研究領域徹底解決某個長期難題的工作。這項研究用一條全新的、安全的路徑，替代了困擾行業140年的危險工藝，這種范式級別的轉變是其最大的亮點。
• 理論與機制深度：研究不僅提供了新的方法，還通過實驗和理論計算，揭示了N-硝胺中間體的反應機理。這種對深層機理的探索，增加了成果的理論價值，而不僅僅是技術上的改進。
• 實際應用與影響力：成果能顯著推動技術進步和產業發展。這項技術因其安全、經濟和通用的特性，在制藥、農藥、材料等領域擁有巨大的應用前景，并且已經與藥企對接。它對全球化學工業的潛在正面影響，是其價值的重要體現。
• 科學界的認可：除了快速在頂刊《Nature》發表和審稿人的高度評價外，成果還需要經受時間的考驗，即未來幾年內全球科學家的廣泛引用、驗證和應用。這是它邁向更高榮譽的必經之路

張夏衡團隊的研究具備多項獲獎優勢。原創性方面，開創了基于N-硝胺的脫氨反應新范式，這是自1884年以來該領域的重大突破。安全性革命方面，徹底解決了重氮鹽的爆炸性問題，這不僅是技術進步，更是對化學家生命安全的保障。普適性和實用性方面，超過150個底物的系統研究和千克級放大驗證展示了廣泛的應用潛力。對制藥工業的潛在影響方面，如果該方法被廣泛采用并在重磅藥物合成中發揮關鍵作用，影響力將大大提升。

張夏衡團隊的研究無疑是一項重量級的、具備沖擊諾貝爾獎多項硬指標的突破性工作。它完美地契合了諾貝爾獎所追求的“創造新方法、解決老問題、產生深遠影響”的標準。

然而，最終能否獲獎，還取決于許多其他因素，包括未來在工業界的實際應用規模、對相關科學領域的持續推動，以及時間的沉淀。我們不妨保持關注，期待這項源于中國科學家智慧的“分子編輯術”，能在世界舞臺上創造更大的價值