青蒿素往事：戰爭，大協作與爭議（二） | 生物漫游指南

作者：奶樹

編輯：蝌蚪

2015年10月5日，斯德哥爾摩的瑞典卡羅林醫學院宣布，來自中國的女性藥學家屠呦呦，以及愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾和日本科學家大村智，被授予諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。

1967年5月23日，因日期命名的“325任務”正式拉開帷幕，這個任務也被叫做 “大團隊大協作” 。據統計，前前后后加起來來自100多家單位的500多人都參與了這個研究項目，而我們故事的主角，屠呦呦女士，就是其中的一員。

“325 任務”的上半場

在任務成立的當天，包括周克鼎先生、張劍方先生在內的項目負責人們，梳理出了五個研究方向，平行開展瘧疾防治藥物研究專題。

第一個方向是化學合成和篩選新藥。前前后后幾年時間里，各個團隊嘗試了4萬多種可能有效的候選化合物，其中有1000多種開展了小鼠的驗證實驗，隨后38種進入到臨床階段，最終有14個藥物或處方被開發出來。

聽起來很多，但有效也就那么幾個：一是上篇提到過的“防1”，以及迭代改進藥方后的“防2”和“防3”。顧名思義，這幾款藥物主要起到預防作用，使用后大約有1-2周的瘧疾保護期。既然是預防，那就意味著在高危地區的人需要一直吃，所以消耗會很大。有數據統計，當時在支援越戰期間，“防”字頭藥物的消耗量足足有101噸。當然，效果十分顯著，前線士兵們的瘧疾發病率從20-60%降低到5%。

只不過在戰爭這樣動蕩的環境下，預防很難做到十全十美。因此，治療和藥物研發依舊是關鍵。而且有了奎寧和氯喹的前車之鑒，新的抗瘧疾藥物需要完全不同的分子結構，才能避免以往過量藥物使用帶來的抗藥性。

想要從一個新穎的角度尋找抗瘧疾藥，博大精深的中醫藥是一個不錯的選項。在第一篇介紹瘧疾相關背景的時候，我們也提到過常山，它雖然具備抗瘧疾的效果，但也會帶來嘔吐等副作用。所以針對常山，科研人員開始人工合成其有效成分——常山乙堿，或改造原本的藥方來規避副作用。

中醫里關于抗瘧疾的記載遠不止常山。項目組還發掘并嘗試了大葉桉、鐵包金，仙鶴草、云務草、暗羅素和鷹爪等中藥材，有不少確實有效，但離成藥終究是差了一些。

“325任務”成員李國橋嘗試用針灸治療瘧疾

另外三個方向分別是提取有效成分和制藥工藝，（熱帶地區）現場實驗和阻斷傳播媒介。

在前文中我們描述過瘧疾的傳播路徑，其中對于瘧疾不可或缺的就是在蚊蟲體內的“孢子生殖期”。如果有這么一個有效的驅蚊藥，能夠避免熱帶的人群被蚊蟲叮咬，也就阻斷瘧原蟲侵入、感染人體了。但那個時候可沒有“六神”之類的花露水或風油精，研究人員篩選了近四千種藥物，進而找到了十多種比較有效的驅蚊成分，例如今天也會使用的檸檬桉、香茅、丁香等等，也算是給后來的驅蚊水、花露水打下一點基礎了。

近500名來自不同領域的研究人員在這5個方向上“各顯神通”，“523項目”很可能是新中國成立以來學科交叉規模最大的一次研發任務。但是快兩年過去了，篩過的化學成分和藥物也有好幾萬種，卻始終沒能找到媲美奎寧或者氯喹的“神藥”。

“325任務”的上半場“轟轟烈烈”，但進展似乎沒那么順利。故事的轉折來自一個新單位，和一個新團隊的加入。這個時間也就是我們前面講述屠呦呦女士前半生時，提及的她與青蒿素結緣的1969年初。

“青蒿一握，以水一升漬，絞取汁”

1969年初，屠呦呦所在的中醫研究院響應“523任務”的號召，成立了相關的中藥研究小組。說是小組，其實就只有兩個人，當年39歲的屠呦呦擔任組長，以及在北大醫學院比她小一屆的學弟余亞綱擔任組員。

雖說是臨時上任，但好在屠呦呦有很扎實的化學、藥物和植物成分提取基礎，以及后來補習的中醫藥知識。她和余亞綱兩個人，帶著當時新提取的一種中藥藥物，來到了海南實驗基地，而這個藥物，大家應該都不陌生，就是胡椒！在早期篩選過程中，胡椒在動物實驗中展現了很好的療效，但無奈也“折戟”在臨床試驗階段。

屠呦呦等人只能繼續挖掘中醫藥典籍，累計翻出了大概有640多個“方子”，集成了一本《瘧疾單秘驗方集》。于是，余亞綱挨個統計、排序這些“方子”里各種草藥出現的頻次（某種意義上，也算是古人做過的重復實驗），再結合中醫發展的歷史，列出了有八種草藥候選，青蒿也在其中，排名第五。

除了通過藥物在中醫藥典籍出現頻次進行排序，實驗的篩選和驗證也刻不容緩。屠呦呦和余亞綱也在持續從上百個“方子”里提到過的中藥材中，進行有效成分的提取。

這種提取，可以簡單理解為煮中藥或者煮茶，通過高溫或其他溫度，將各種成分分離、溶解到“煮茶”用的水（溶劑，有時候也可能是酒精等）里。然后再濃縮，減少水（或酒精等溶劑）的體積，用于下一步的動物實驗。

1970年2月到9月，屠呦呦和余亞綱前后共測試了100多種中藥提取物，再和此前通過典籍梳理出來排名靠前的藥物進行交叉比對，得到了好幾個有潛力的候選藥物：排名第一是雄黃提取物，瘧原蟲抑制率100%；青蒿的乙醇提取物則名列次席，抑制率可以達到68%。

雖然抗虐藥物的研發有了一些曙光，但因為動蕩的局勢，“523任務”時限到期，屠呦呦等人也被安排去了別處和其他工作。

瘧疾和青蒿素的故事就此結束了嗎？

當然沒有，不然也不會有屠呦呦女士在50年后，登上科學最高殿堂的故事了。

1971年5月，中斷一年的“523”任務重啟，屠呦呦時隔一年又組建團隊，重啟抗瘧疾藥物的研究工作。只不過這一次，團隊壯大了，成員也變成了中醫研究院的新人們，郎林福、劉菊福負責做動物實驗驗證，鐘裕蓉、倪慕云協助屠呦呦一起做化學提取。

這一次，屠呦呦帶領團隊從已經驗證過的青蒿開始。可不論是用水還是乙醇（酒精），青蒿的提取液都難以達到預期的效果，總是只有12-40%的抗瘧效果。正當團隊因此愁眉苦臉的時候，屠呦呦在中醫藥典籍中找到了破局的辦法。

東晉葛洪的《肘后備急方》中記載：青蒿一握，以水一升漬，絞取汁，盡服之。而這句話，也出現在了日后屠呦呦女士在諾貝爾獎頒獎臺上的發言里。

這句話看起來似乎平平無奇，好像與之前團隊的做法也沒有太多差別？但屠呦呦敏銳地意識到葛洪的描述里，青蒿并非像傳統中藥材一樣被烹煮，而只是擠出汁水，或許溫度是決定青蒿提取效率和效果的關鍵因素。

補充信息：青蒿素并不是因高溫降解，而是在高溫條件下與其它化合物相互影響導致失活。

于是，屠呦呦改用了沸點更低的乙醚，進而獲得的青蒿提取物在動物實驗中展現了近乎完美的抗瘧原蟲效果。

這一天，1971年10月4日，也標志著屠呦呦等人成功提取得到了青蒿素。

既然動物實驗證明了效果，那下一步就是臨床試驗。為了搶在瘧疾高發的7-10月結束以前能夠順利開展，屠呦呦和她的同事們，在不確定青蒿素毒性的情況下，以身試藥，來確定其對人的安全性。好在青蒿素確實沒毒，屠呦呦等人沒有出現任何副作用或不良反應。

緊接著，團隊馬不停蹄趕往海南，開展臨床實驗，結果大獲成功：青蒿素乙醚提取物對11例間日瘧患者全部有效，而更嚴重的惡性瘧，9例中的7例也在用藥后順利好轉。

最后可能需要稍微澄清一下，前文多次出現的“青蒿素”，其實嚴格意義上還不算是青蒿素，應該叫“青蒿乙醚提取物中性部分的低溫干燥產物”，簡稱醚中干，它是一個包含了多種物質的混合物。在純度上與現在的青蒿素還有不少差距。

關于純化青蒿素，以及后續和青蒿素相關的故事，我們就留在《青蒿素往事》的最終篇里再細說了。受文字表達和篇幅限制，我們略去了很多故事的情節和細節，如果你想更加了解故事的來龍去脈，歡迎在各個主流中文博客平臺以及蘋果Podcast中，找到我們的播客賬號——《生物漫游指南》，收聽完整的音頻節目，可能比文字更加有趣和生動。