你了解 HER(-2) 乳腺癌嗎？

在英語里，HER的意思是“她”或“她的”；而在生物醫(yī)學(xué)的范疇里，也可以是"人表皮生長因子受體（Human Epidermal Growth-Factor Receptor）"的蛋白質(zhì)的縮寫；這兩個(gè)意思聯(lián)系在一起，是不幸、但也有希望。

從受精卵開始，構(gòu)成我們身體的細(xì)胞就按部就班地生長、分裂、成熟。但因?yàn)楦鞣N潛在的原因，極少數(shù)“叛逆”的細(xì)胞可能變得失控、開始野蠻生長、四處轉(zhuǎn)移，也就變成人人談到會(huì)色變的——癌細(xì)胞。

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)顯示：癌癥是全球第二大死因，全年導(dǎo)致大約1千萬人死亡，占到所有死亡的六分之一。更可怖的是，真實(shí)數(shù)據(jù)很可能要比這個(gè)高得多，因?yàn)樵?019年，只有約三分之一的國家能夠給出較高質(zhì)量的癌癥發(fā)病率數(shù)據(jù)。

過去的一年里，最高發(fā)的是乳腺癌，有226萬例左右。

2020年全球癌癥病例數(shù)據(jù) ｜ IARC

而在乳腺癌的多種分型里，HER-2 基因擴(kuò)增或過表達(dá)，也就是HER-2陽性的患者占到了大約20%-30%。正是因?yàn)檫@些過分“活躍”的HER-2 受體，打破了細(xì)胞里原本井然有序的信號(hào)傳導(dǎo)通路和正常的生理活動(dòng)，并引發(fā)連鎖、爆炸式的反應(yīng)。

過多的 HER-2 會(huì)兩兩成對(duì)，形成“同源二聚體”；或者和同一家族的“兄弟姐妹”抱團(tuán)，形成“異源二聚體”，過度激活下游的信號(hào)通路（RAS/MAPK和PI3K/AKT通路），讓情況更加惡化，增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn)和危害程度。

HER-2過量表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞表面產(chǎn)生的過多HER-2受體

| 圖源左下角

HER-2陽性的乳腺癌往往對(duì)化療敏感性較差、預(yù)后更差，更容易轉(zhuǎn)移，也更容易致死。但與此同時(shí)，HER-2也是治療這類乳腺癌的關(guān)鍵，或者說鑰匙（key）。

1986年，加州大學(xué)洛杉磯分校的Dennis Slamon教授在一次研討會(huì)上了解到 HER-2 基因，并與其發(fā)現(xiàn)者達(dá)成合作，希望挖掘作為致癌基因之一的 HER-2 在癌癥治療中的價(jià)值。

隨后， Slamon 教授在一部分乳腺癌樣本中發(fā)現(xiàn) HER-2 的高度擴(kuò)增，并成功在小鼠體內(nèi)重現(xiàn)了入侵性的人類癌癥。隨后，基因泰克公司的免疫部門成功生產(chǎn)了一種能夠特異性結(jié)合、并抑制 HER-2 的鼠源抗體，并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)中都展現(xiàn)出了特異性殺滅乳腺癌細(xì)胞的效果。

赫賽汀的三位發(fā)明者獲得了2019年臨床醫(yī)學(xué)研究拉斯克獎(jiǎng)

（從左至右：Michael Shepard、Dennis J. Slamon 和 Axel Ullrich）

即便如此，四面八方的聲音和壓力，都讓HER-2靶向治療的研發(fā)變得道阻且艱。

幾經(jīng)波折，但在 Slamon 教授不懈的堅(jiān)持和堅(jiān)守之下，適合在人體內(nèi)使用的人源化的 HER-2 抗體終于在1990年問世，并被命名為“赫賽汀” Herceptin—— 融合了HER2、intercept 和 inhibitor這三個(gè)詞語。

可之后的臨床試驗(yàn)，Salmon 教授和赫賽汀面臨著更大的困難和挑戰(zhàn)，但他們沒有過一絲放棄的念頭。最終赫賽汀在III期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)優(yōu)秀，并于1998年9月被美國 FDA 批準(zhǔn)上市。2006年，赫賽汀在更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中被證明，將手術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了52%，死亡率降低了33%。

對(duì)于國內(nèi)的患者來說，曲妥珠單抗是赫賽汀更被熟知的名字。它不僅給很多乳腺癌患者的治療帶來希望，也開啟了靶向藥的新時(shí)代。

抗體藥物靶向 HER2 ｜ Tesch et al., 2020

只不過曲妥珠單抗雖然頗有成效，但對(duì)一部分HER2陽性乳腺癌患者并沒有效果，還有部分患者在初始治療后對(duì)這些藥物產(chǎn)生了抗藥性。因此，研究人員還是在不斷的研發(fā)和改良新藥組合。

在赫賽汀的基礎(chǔ)上，HER2陽性乳腺癌的靶向藥物也在不斷升級(jí)。其中抗體偶聯(lián)藥物（ADC）就是通過對(duì)原始抗體進(jìn)行改造，裝備“武器”，以提高對(duì)腫瘤殺傷能力，例如攜帶細(xì)胞毒劑（emtansine）的Trastuzumab emtansine（T-DM1）和含有拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抑制劑 Trastuzumabderuxtecan（T-DXd；DS8201a）。

除了抗體與 Fc 受體之間相互作用抑制腫瘤生長，科學(xué)家們還相信，在此基礎(chǔ)之上，這些抗體藥物還能夠在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo) ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytoxicity）效應(yīng)，也就是抗體藥物在結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面以后能夠激活、并找來免疫效應(yīng)細(xì)胞，殺死腫瘤細(xì)胞。

除了治療本身，乳腺癌的預(yù)后與疾病所處時(shí)期密切相關(guān)。臨床分期越晚，預(yù)后越差；越早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，患者生存率也就越高。所以，早期篩查、定期體檢，也是健康生活不可或缺的一環(huán)。

參考資料

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