痔瘡藥竟能治抑郁？上海交大/南醫大/華科大等團隊研究

抑郁癥是全球重大公共衛生挑戰之一，據世界衛生組織 2023 年報告，全球約 3.8% 的人口受其影響，患者數量達 2.8～3.5 億人。中國精神衛生調查結果顯示，我國成人抑郁障礙終生患病率為 6.8%，其中抑郁癥為 3.4%，目前全國抑郁障礙患者已超過 9500 萬人。此外，其發病率還呈現年輕化的趨勢，根據中科院心理所發布《中國國民心理健康發展報告（2021～2022）》，中國青少年群體有 14.8% 存在不同程度的抑郁風險。

近期，國內多個團隊取得了抑郁癥相關領域重大研究成果，既包括抑郁癥發病機制的探索，也包括治療抑郁癥新策略的研發等，希望能拯救大家的不開心！

2026 年 3 月 31 日，南方醫科大學曹雄團隊和趙久波團隊在 Cell Metabolism 雜志發表了題為 The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism 的研究論文。

來源：Cell Metabolism

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.002

研究人員首先對抑郁癥患者的腦脊液、血漿及糞便樣本進行代謝組學分析，發現抑郁癥患者呈現系統性肌酸代謝失衡：糞便中肌酸水平升高，而血漿和腦脊液中肌酸水平降低。與此同時，在慢性社交挫敗應激誘導的抑郁小鼠模型中同樣觀察到類似現象，且前額葉皮層肌酸水平顯著下降。此外，外源性補充肌酸可產生抗抑郁樣效應，且該效應依賴于腸道菌群的存在。

通過進一步的宏基因組學分析，研究團隊鑒定出假長雙歧桿菌（Bifidobacterium pseudolongum）和青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）在抑郁癥患者中顯著減少，且其豐度降低與肌酸吸收受損密切相關。在無菌小鼠中定植假長雙歧桿菌后，可增強肌酸的腸道吸收并改善抑郁樣行為。

機制層面上，研究人員發現假長雙歧桿菌產生的乙酸通過組蛋白乙酰化修飾，上調腸道上皮細胞中肌酸轉運蛋白 Slc6a8 的表達，從而促進肌酸從腸道向血液循環的轉運，而通過構建腸道上皮細胞特異性、內皮細胞特異性及神經元特異性 Slc6a8 敲除小鼠，證實肌酸通過腸道吸收、血腦屏障轉運及神經元能量代謝調控發揮抗抑郁作用。在神經元中，Slc6a8 缺失導致線粒體功能受損、鈣活動異常及突觸傳遞障礙。

此外，在一項探索性臨床試驗中，抑郁癥患者在服用選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑的基礎上，聯合補充青春雙歧桿菌和肌酸 28 天后，結果顯示聯合治療組患者漢密爾頓抑郁量表評分較安慰劑組顯著改善，且血漿肌酸水平顯著升高。總之，該研究揭示了腸道菌群通過調控腸 — 腦能量代謝參與抑郁癥發病的分子機制，提出了「 菌群 — 肌酸軸」調控情緒的新概念。

第二天，也就是 2026 年 4 月 1 日，上海交通大學醫學院松江研究院李亞東團隊聯合附屬松江醫院消化內科王靜、附屬瑞金醫院劉瑞欣團隊在 Cell Metabolism 雜志發表了題為 Gut microbial metabolism via hippocampal indole-AhR signaling regulates emotional symptoms 的研究論文。

來源：Cell Metabolism

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.003

研究團隊發現，腸易激綜合征患者及模型小鼠均表現出焦慮和抑郁樣行為，且腸道菌群組成發生顯著改變。通過宏基因組學分析等策略，研究團隊鑒定出 Alistipes shahii（A. shahii）在腸易激綜合征患者和小鼠中均顯著減少，其豐度與情緒行為指標呈最強負相關。此外，將腸易激綜合征患者糞便菌群移植至無菌小鼠可復現情緒障礙，而補充 A. shahii 則可顯著改善模型小鼠的焦慮和抑郁樣行為。

機制層面的研究表明，A. shahii 缺失導致其編碼的色氨酸酶表達下降，該酶是細菌將色氨酸轉化為吲哚的限速酶。吲哚水平降低后，減弱了海馬腹側齒狀回顆粒細胞中芳香烴受體的核轉位和信號激活，進而降低該腦區神經元活性，而向腸易激綜合征小鼠補充吲哚、直腸給予色氨酸酶、移植產吲哚菌，均可恢復腸道吲哚水平并改善情緒行為。更加重要的是，臨床已獲批的芳香烴受體激動劑地奧司明，在腸易激綜合征小鼠中可完全逆轉焦慮和抑郁樣行為。

總之，該研究揭示了腸道菌群通過「A. shahii-色氨酸酶-吲哚-芳香烴受體-腹側齒狀回」這一完整通路調控情緒癥狀的分子機制，從特定菌種、細菌酶、代謝產物、神經受體到關鍵腦區，構建了一條清晰的腸-腦軸因果鏈條。地奧司明作為臨床治療痔瘡的一線藥物，在腸易激綜合征小鼠中表現出良好的改善情感障礙的效果。因此，這種「老藥新用」策略可為腸易激綜合征的情感癥狀治療提供新方法。不過仍然需要指出的是，該研究主要基于腸易激綜合征模型和臨床患者，其在其他類型情感障礙（如原發性抑郁癥、焦慮癥）中的適用性尚需進一步驗證。

同天，2026 年 4 月 1 日，華中科技大學劉丹教授與朱鈴強教授共同通訊在 Neuron 雜志發表了題為 Noninvasive tactile stimulation engaging a thalamic-amygdala circuit ameliorates mood dysfunction in mouse models of depression-like behavior 的研究論文。

來源：Neuron

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.03.012

研究團隊首先構建了模擬中風后抑郁（PSD）的小鼠模型，通過破壞內側前額葉皮層（mPFC）這一關鍵情緒調控腦區，導致小鼠出現持續的抑郁與焦慮樣行為。為探索非侵入性干預手段，研究人員設計了一種觸覺豐富體驗（tactile-enriched experience, TEE）裝置 —— 在飼養籠中設置塑料珠簾，為小鼠提供持續、溫和的觸覺刺激。行為學結果顯示，經過 TEE 處理后，PSD 小鼠在強迫游泳、懸尾測試中的絕望行為顯著減少，在蔗糖偏好測試中的快感缺失也得到逆轉，證明豐富的外周觸覺輸入本身即具有穩定而明確的抗抑郁效應。

在機制探究上，研究團隊利用在體電生理記錄和膜片鉗技術，發現 PSD 小鼠的基底外側杏仁核（BLA）存在明顯的興奮/抑制（E/I）失衡，TEE 處理則能精準糾正這一失衡。進一步通過光遺傳學與跨腦區病毒示蹤，他們排除了傳統認為的 mPFC 修復路徑，轉而發現丘腦結合核（Re）在 TEE 刺激下顯著激活，且其興奮性神經元與 BLA 的抑制性神經元形成單突觸的谷氨酸能連接，這種連接構成了一個「前饋抑制」微環路：TEE 優先激活丘腦結合核中的興奮性神經元，這些神經元進一步投射至 BLA，并選擇性募集 BLA 局部的抑制性神經元；后者通過強有力的前饋抑制，壓制了異常活躍的 BLA 興奮性神經元，最終實現情緒相關網絡的功能糾偏。

這一發現的重要意義在于，它提出了一種不依賴修復受損腦區，而是通過外周感覺刺激調動大腦內源性「旁路代償」機制的新型干預策略，揭示了觸覺等物理干預手段在治療精神疾病方面的巨大轉化潛力，為開發簡便、非侵入式的臨床療法奠定了基礎。

中國工程院院士、南方醫科大學教授高天明，長期從事抗抑郁/焦慮的基礎和轉化研究，在今年全國兩會期間，這位「拯救不開心」的院士還圍繞兒童青少年心理健康問題談看法、談感受，提出了許多具有實效的舉措，受到社會廣泛關注。

2026 年 3 月 27 日，南方醫科大學高天明院士、陳翌華教授團隊在 Molecular Psychiatry 雜志發表了題為 ATP release from the amygdala-prefrontal pathway regulates vulnerability to social stress in male mice 的研究論文。該研究基于慢性社交挫敗應激（CSDS）小鼠模型，結合條件性基因敲除及化學遺傳學操控等技術，系統探究了內側前額葉皮層（mPFC）中 ATP 釋放調控社交應激易感性的神經環路機制。

研究首先在慢性社交挫敗應激小鼠模型中發現，抑郁敏感小鼠在 mPFC 中同時存在基礎細胞外 ATP 水平降低和獎賞任務誘發的 ATP 釋放缺陷，而抗壓小鼠僅表現為誘發釋放減弱，亞閾值應激小鼠則僅基礎水平降低。與此同時，氟西汀治療可同時逆轉 ATP 雙重缺陷與抑郁行為，提示基礎與誘發 ATP 水平的聯合降低是抑郁發病的關鍵。

進一步機制研究表明，敏感小鼠 mPFC 中編碼囊泡核苷酸轉運體（VNUT）的 Slc17a9 基因顯著下調。通過條件性敲除和逆行病毒示蹤，研究團隊證實基底外側杏仁核（BLA）到 mPFC 投射神經元中的 Slc17a9 缺失，是導致應激后 ATP 釋放障礙及抑郁樣行為的核心原因。化學遺傳學雙向操控顯示，抑制該通路可誘導抑郁行為，激活則能挽救 ATP 缺陷與行為異常，且向 mPFC 直接注射 ATP 類似物 ATPγS 亦可逆轉表型。因此，該研究闡明了 BLA-mPFC 通路中神經元來源的 ATP 釋放對社交應激易感性的關鍵調控作用，為抑郁癥的病理機制提供了新的環路與分子靶點。

2026 年 1 月 20 日，高天明院士在南方醫科大學學報發表題為《致幻劑抗抑郁治療的研究進展》的綜述文章，系統總結了以裸蓋菇素為代表的經典致幻劑在抗抑郁治療領域的最新進展。臨床研究表明，在嚴格醫療監控和心理輔助下，單次或少量次數的致幻劑干預對難治性抑郁癥能產生快速、強效且持久的療效，多項隨機對照試驗已證實其顯著優于傳統藥物或安慰劑的效果，裸蓋菇素因此被美國 FDA 授予突破性療法認定。

在機制層面，致幻劑的核心作用在于快速促進神經營養因子釋放、增強神經可塑性，并通過激活 5-HT2A 受體或直接結合 TrkB 受體，在腦網絡層面引發「熵增」，打破抑郁癥相關的病理性僵化狀態，為心理干預創造關鍵的「神經可塑性窗口期」。不過，高院士在文章中還指出，盡管前景廣闊，該療法仍面臨致幻風險、作用機制爭議、治療方案標準化缺失及社會污名化等挑戰，未來方向將聚焦于研發非致幻型靶向藥物、建立精準患者分層及完善監管體系等。

并且，2025 年 11 月 24 日，南方醫科大學高天明院士、陳翌華教授團隊在 The Journal of Neuroscience 雜志發表了題為 ATP release deficiency through astrocytic connexin 43 in the dorsal hippocampus promotes depressive- and anxiety-like behaviors 的研究論文。

來源：The Journal of Neuroscience

https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1063-25.2025

該研究基于慢性社交挫敗應激（chronic social defeat stress, CSDS）小鼠模型，通過特異性基因的敲除與敲低，并利用藥理學干預及多種抑郁與焦慮行為學檢測手段等，系統探究了海馬背側區星形膠質細胞 Connexin 43（Cx43）在情緒調節中的作用機制。

研究結果表明，在社交挫敗應激誘導的抑郁易感小鼠中，海馬背側區而非腹側區的星形膠質細胞 Cx43 表達顯著下調，細胞外 ATP 水平亦隨之降低。條件性敲除或特異性敲低海馬背側區星形膠質細胞的 Cx43，足以引起小鼠出現快感缺失、行為絕望等抑郁樣行為以及焦慮樣行為，同時伴隨細胞外 ATP 水平下降，但神經元特異性敲除 Cx43 則無此效應。

進一步的機制研究表明，Cx43 缺失導致星形膠質細胞 ATP 釋放減少、局部網絡鈣信號傳播受損及細胞形態復雜度降低，而向海馬背側區補充外源性 ATP 類似物 ATPγS，可逆轉 Cx43 敲除小鼠的行為異常。此外，在抑郁易感小鼠中，單獨過表達星形膠質細胞 Cx43 或單獨使用 ATP 降解酶抑制劑均不足以完全恢復 ATP 水平及行為表型，而兩者聯合干預則可有效恢復細胞外 ATP 水平，并顯著改善抑郁及焦慮樣行為。因此，該研究明確了海馬背側區星形膠質細胞 Cx43 介導的 ATP 釋放缺失是抑郁與焦慮發病的重要分子機制，突破了既往對海馬背側區主要參與認知功能的傳統認識，為理解抑郁與焦慮共病的機制提供了新靶點。

結語

總的來說，從高天明院士團隊揭示的海馬背側區星形膠質細胞 Cx43 介導的 ATP 釋放機制，到曹雄團隊發現的「菌群-肌酸軸」能量代謝調控通路，再到李亞東團隊繪制的「A. shahii-吲哚-AhR」完整腸-腦因果鏈條，研究者們分別從分子、細胞、菌群等多個維度解析抑郁癥的復雜發病機制。在治療層面，致幻劑療法通過「神經可塑性窗口期」為難治性抑郁提供新選擇，劉丹與朱鈴強團隊發現的非侵入性觸覺刺激「旁路代償」機制為物理干預提供了新路徑。地奧司明、青春雙歧桿菌等「老藥新用」或微生態干預策略，則讓更精準便捷、副作用更低的治療方案觸手可及。最后，也很期待這些源于實驗室的「微光」，能盡快轉化為拯救「不開心」的獨特力量，為億萬抑郁癥患者帶來新的希望！

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