從廚房香料到抗郁新藥！西南醫科大學趙領等揭示含氯姜黃素類似物實現快速神經保護

目前，傳統抗抑郁藥常因療效不佳和起效延遲而受限，亟需開發起效迅速的新型抗抑郁替代藥物。

基于此，西南醫科大學趙領、魏郁夢、劉可智研究團隊在《Neurotherapeutics》雜志發表了“Novel chlorine-containing curcumin analogue CAK06 promotes neuroprotection and rapid antidepressant through Nrf2-induced anti-inflammatory and antioxidant effects”揭示了新型含氯姜黃素類似物CAK06通過Nrf2介導的抗炎和抗氧化作用促進神經保護并產生快速抗抑郁效果。

本研究設計合成了一系列含氯姜黃素類似物，其中化合物CAK06表現出最強的抗抑郁活性。在細胞模型中，CAK06顯著降低LPS誘導的NO和ROS水平并調節炎癥與抗氧化相關基因表達。在慢性不可預知性溫和應激（CUMS）小鼠模型中，CAK06口服14天即起效，28天療效優于氟西汀。機制研究表明，CAK06通過激活Nrf2-HO-1/BDNF-TrkB通路減輕氧化應激與神經炎癥，增強突觸可塑性。綜上，CAK06具有快速、強效的抗抑郁作用，是一種極具潛力的新型候選藥物。

圖一 目標化合物系列的合成路線

本研究在前期姜黃素結構優化基礎上，設計合成了兩系列化合物（CA1–CA8 和 CAK01–CAK07），其中CAK系列以3,5-二氯-4-羥基苯甲醛或3-氯-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛為起始原料，通過與不同烷基取代的哌啶酮進行羥醛縮合反應制得。

系統構效分析表明，化合物的細胞毒性和水溶性高度依賴于取代基類型與位置：苯環上3-甲氧基取代比3-氯取代毒性更強，而5-甲氧基與3,5-二氯取代的毒性相當；同時，哌啶酮環上的仲胺為潛在毒性位點且烷基鏈越長，細胞毒性越強、水溶性越差。相反，甲氧基取代（尤其是3-或5-位）可顯著提升水溶性，優于氯取代。基于這些規律，研究團隊在低毒、高活性的CA6骨架上引入3-氯-5-甲氧基等基團并優化側鏈，成功獲得兼具良好安全性、較強抗氧化與抗抑郁潛力及改善水溶性的候選分子CAK06，為開發快速起效、神經安全的新型抗抑郁藥物奠定了結構基礎。

圖二 維生素C、姜黃素（CU）及化合物CAK01–CAK07對ABTS自由基的清除作用

作者采用ABTS法分析了各化合物對ABTS?自由基的清除能力以評估其抗氧化活性。

各化合物對ABTS自由基的清除能力隨藥物濃度的升高而增強。與抗氧化劑維生素C的半數抑制濃度相比，化合物CAK03和CAK06表現出更強的抗氧化能力，而CAK04的抗氧化能力與維生素C相當。

值得注意的是，CAK03和CAK06的抗氧化效果優于姜黃素，幾乎所有合成的化合物均展現出比姜黃素更強的自由基清除能力。

圖三 CAK06抑制脂多糖誘導的小膠質細胞釋放細胞毒性物質

在慢性應激下，體內氧化物質和炎癥因子積累，容易引發抑郁樣行為。脂多糖（LPS）是一種強效促炎物質，可激活中樞免疫關鍵細胞：BV2小膠質細胞，導致一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）和促炎因子大量釋放。本研究利用LPS建立細胞應激模型，評估化合物CAK06的抗炎與抗氧化能力。

結果顯示，LPS處理12小時后，BV2細胞NO水平顯著升高（吸光度從0.080升至0.153）；而加入CAK06后，NO水平呈濃度依賴性下降（分別降至0.145、0.119、0.099）。24小時時，LPS效應減弱，但中、高劑量CAK06仍顯著改善炎癥狀態。同樣，CAK06也以劑量依賴方式降低LPS誘導的ROS熒光強度。

進一步基因檢測發現，LPS顯著上調促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），同時抑制抗炎因子IL-4和抗氧化主控因子Nrf2的表達。而CAK06（1和10 μM）能有效逆轉這一趨勢：抑制促炎基因，增強抗炎與抗氧化基因表達。值得注意的是，LPS反而上調了血紅素加氧酶-1（HO-1）：一種Nrf2下游保護性蛋白，而CAK06進一步顯著增強其表達，提示其可能通過激活Nrf2/HO-1通路發揮強效神經保護作用。

綜上，CAK06能有效緩解LPS誘導的小膠質細胞神經炎癥和氧化應激，為其快速抗抑郁作用提供了細胞層面的機制支持。

圖四 CAK06在體內表現出快速起效且強效的抗抑郁作用

CUMS（慢性不可預知性溫和應激）是一種經典的小鼠抑郁模型，能穩定誘導興趣減退、活動減少和快感缺失等抑郁樣行為。為評估新型化合物CAK06的抗抑郁效果，研究設置了兩個劑量組（10 mg/kg 和 20 mg/kg）并與一線藥物氟西汀（10 mg/kg）進行對比，所有藥物均通過灌胃每日給藥。

關鍵發現如下：起效更快：給藥僅14天，CAK06已顯著改善抑郁行為。在強迫游泳實驗（）中，10 mg/kg CAK06明顯縮短不動時間，20 mg/kg效果更強；而氟西汀此時幾乎無改善。

高劑量更優：20 mg/kg CAK06顯著提升小鼠在曠場（）中的活動量，并在糖水偏好測試中恢復快感，低劑量CAK06和氟西汀在第14天對此指標無明顯作用。

至第28天，所有給藥組均有效，但高劑量CAK06效果最突出，不動時間降至約54秒（氟西汀約130秒），糖水偏好和運動能力也最佳。

安全性良好：盡管CAK06使用劑量高于氟西汀（后者10 mg/kg已是臨床上限），但未見毒性跡象，體征（如毛發、精神狀態）也明顯改善。

綜上，CAK06不僅起效快、療效強、呈劑量依賴性，而且安全性優于傳統藥物，展現出作為新一代快速抗抑郁候選藥物的巨大潛力。

總結

綜上所述，本研究成功設計、合成并表征了一系列姜黃素（CU）衍生物，作為潛在的快速起效抗抑郁候選藥物。結構修飾不僅改善了類藥性、降低細胞毒性，還增強了Nrf2激活能力，為闡明其細胞保護與抗抑郁作用的構效關系提供了關鍵依據。其中，化合物CAK06在CUMS小鼠模型中表現出強效、快速的抗抑郁作用，僅給藥兩周即顯著改善抑郁樣行為。機制研究表明，CAK06可能通過激活Nrf2-HO-1/BDNF-TrkB通路，緩解氧化應激與神經炎癥并增強突觸可塑性。此外，長期給藥未見明顯器官損傷或系統毒性，顯示出良好安全性。該研究為開發靶向Nrf2的新型姜黃素類抗抑郁藥奠定了基礎。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.neurot.2025.e00600

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