破局癲癇治療「無發(fā)作」困境：西諾氨酯全國(guó)首批處方落地

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引言

近期，國(guó)內(nèi)首批西諾氨酯（cenobamate，翼弗瑞）處方在北京、上海、杭州、廣州、成都、重慶、長(zhǎng)沙等多個(gè)重點(diǎn)城市落地，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院七家頂尖三甲醫(yī)院率先啟用這一前沿治療方案，標(biāo)志著西諾氨酯正式進(jìn)入中國(guó)臨床應(yīng)用階段。

重慶醫(yī)科大學(xué)

附屬第一醫(yī)院

王學(xué)峰 教授

首都醫(yī)科大學(xué)

附屬北京天壇醫(yī)院

王群 教授

過去三十年間，中國(guó)已有20余種抗癲癇發(fā)作藥物（ASMs）相繼上市，在安全性與耐受性方面有所改善，但癲癇治療仍面臨瓶頸：整體無發(fā)作率僅略高于60%，其中單藥治療無發(fā)作率約55%，而添加治療無發(fā)作率僅8.4%[1]，這意味著30%-40%的癲癇患者在經(jīng)過多種藥物治療后，無法擺脫反復(fù)發(fā)作的困擾，實(shí)現(xiàn)「無發(fā)作」仍是臨床未被滿足的重要需求。西諾氨酯憑借獨(dú)特的雙通道作用機(jī)制與高質(zhì)量臨床證據(jù)，為這一困境提供了新的解決路徑，也為臨床上藥物治療后仍發(fā)作控制不佳的癲癇患者帶來新的治療選擇。

溯本革新：西諾氨酯的創(chuàng)新雙通道機(jī)制與高循證價(jià)值

創(chuàng)新雙通道機(jī)制，協(xié)同增效

大腦癲癇發(fā)作源于神經(jīng)元的興奮-抑制失衡，西諾氨酯憑借創(chuàng)新雙通道作用機(jī)制，一方面通過優(yōu)先抑制持續(xù)性鈉離子（INaP）電流，降低神經(jīng)元興奮性[2]；另一方面通過作用于非苯二氮?位點(diǎn)正變構(gòu)調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸A型受體（GABAA受體）[3]，增加神經(jīng)元抑制性，共同發(fā)揮療效，恢復(fù)大腦興奮與抑制失衡。

圖1 西諾氨酯的創(chuàng)新雙通道機(jī)制

1.精準(zhǔn)抑制持續(xù)性鈉電流（大腦中的“漏電流“），降低神經(jīng)元興奮性：與傳統(tǒng)作用于瞬時(shí)性鈉離子電流（INaT）或快/慢失活狀態(tài)的ASMs不同，西諾氨酯主要通過抑制INaP來發(fā)揮抗癲癇作用[2]。正常情況下，INaP僅占總鈉電流的不到1%，主要功能是放大突觸傳入的信號(hào)，為神經(jīng)元的下一次動(dòng)作電位做準(zhǔn)備。但在癲癇病理狀態(tài)下，鈉通道關(guān)閉不全加重，導(dǎo)致INaP異常增多，最高可達(dá)正常的53倍，異常增多的「漏電流」會(huì)持續(xù)給神經(jīng)元「充電」，使其過度興奮，從而引發(fā)癲癇發(fā)作[4]。西諾氨酯通過精準(zhǔn)阻斷這個(gè)「漏電流」，有效防止了神經(jīng)元的異常放電[2]。

2.增強(qiáng)抑制性，恢復(fù)大腦平衡：除了抑制興奮，西諾氨酯還通過非苯二氮?結(jié)合位點(diǎn)正變構(gòu)調(diào)節(jié)GABAA受體，對(duì)突觸外GABAA受體介導(dǎo)的緊張抑制性電流發(fā)揮優(yōu)先增強(qiáng)作用，從而減少癲癇發(fā)作。眾所周知，苯二氮?類藥雖然也具有正變構(gòu)調(diào)節(jié)作用，但是會(huì)導(dǎo)致GABA受體的脫敏和下調(diào)，產(chǎn)生耐受性問題，因此在癲癇治療中的應(yīng)用受到限制。而西諾氨酯對(duì)GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)發(fā)生在非苯二氮?類結(jié)合位點(diǎn)，因此誘導(dǎo)依賴、戒斷癥狀和耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)低于苯二氮?類藥物，安全性良好[3]。

在雙通道機(jī)制的基礎(chǔ)上，西諾氨酯的高效抗癲癇發(fā)作能力成功轉(zhuǎn)化為臨床療效的突破。

突破性添加治療無發(fā)作率，數(shù)據(jù)持續(xù)刷新

西諾氨酯在歐美、亞洲、中國(guó)人群中不斷刷新和突破添加治療無發(fā)作率數(shù)據(jù)，顯著高于既往ASMs所表現(xiàn)出的＜10%水平[1]：

• 歐美人群：維持期西諾氨酯200mg/d添加治療，無發(fā)作率達(dá)28.3%[5]；

• 亞洲人群：維持期西諾氨酯400mg/d添加治療，無發(fā)作率達(dá)52.4%[6]；

• 中國(guó)人群：維持期西諾氨酯400mg/d添加治療，無發(fā)作率達(dá)59.6[7]。

由此可見，西諾氨酯可能給發(fā)作控制不佳的中國(guó)局灶性癲癇患者帶來更多獲益。

降低藥物負(fù)擔(dān)、減少不必要的手術(shù)：西諾氨酯以多重優(yōu)勢(shì)重塑患者治療體驗(yàn)

降低藥物負(fù)擔(dān)，簡(jiǎn)化治療方案

對(duì)于發(fā)作始終控制不佳的癲癇患者而言，「發(fā)作負(fù)擔(dān)」不是唯一的治療困境，在追求「無發(fā)作」的求醫(yī)過程中，由于既往ASMs缺乏顯著的療效，往往患者需要在原有的治療方案上不斷添加新的藥物，導(dǎo)致患者藥物負(fù)擔(dān)加重，需要一日多次服用多種藥物，進(jìn)而影響患者的用藥依從性[8]。

1. 海外真實(shí)世界研究提示，西諾氨酯添加治療可減少聯(lián)用ASMs的種類與劑量，42.6%的癲癇患者可以減少1種聯(lián)用ASMs，聯(lián)用ASMs的劑量可以下降22.2%，顯著降低患者的藥物負(fù)擔(dān)，且有望簡(jiǎn)化治療方案[9]。

2. 當(dāng)前90%的ASMs均需要一天多次服用，而西諾氨酯50-60小時(shí)的半衰期，支持其可以1日1次服藥，大大提升患者的服藥便利性和治療依從性[10]：

術(shù)前評(píng)估使用，或可減少不必要的手術(shù)

西諾氨酯歐美Ⅲ期臨床研究事后分析顯示，對(duì)于手術(shù)治療失敗的患者（外科手術(shù)或神經(jīng)調(diào)控），添加使用西諾氨酯可實(shí)現(xiàn)近30%的無發(fā)作率[11]；基于此，專家共識(shí)建議癲癇患者在術(shù)前評(píng)估階段可嘗試使用西諾氨酯，如果患者在西諾氨酯添加治療后達(dá)到無發(fā)作，可能會(huì)避免不必要的手術(shù)治療[12]。

長(zhǎng)期保留率高，平衡療效與耐受性

藥物保留率是評(píng)估抗癲癇發(fā)作藥物有效性和安全性的核心綜合指標(biāo)[13]。一項(xiàng)多中心、單臂、長(zhǎng)期、開放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究，對(duì)149例患者進(jìn)行了隨訪（最長(zhǎng)達(dá)7.8年）。數(shù)據(jù)顯示，西諾氨酯6年的保留率近60%[13]，充分證明了西諾氨酯在長(zhǎng)期治療中能夠提供穩(wěn)定的療效和良好的耐受性，是其「長(zhǎng)效穩(wěn)定」核心優(yōu)勢(shì)的有力佐證。

廣泛適用，惠及多樣治療背景患者

多項(xiàng)西諾氨酯臨床研究事后分析顯示，無論局灶性癲癇患者既往用藥數(shù)量和機(jī)制[7]、基線發(fā)作頻率高低[14]、是否接受過手術(shù)治療[11]，添加使用西諾氨酯均有無發(fā)作獲益，提示西諾氨酯在復(fù)雜真實(shí)臨床場(chǎng)景中具備廣泛適用性，能夠有效服務(wù)于不同治療背景的局灶性癲癇患者。

總結(jié)

隨著西諾氨酯在國(guó)內(nèi)多個(gè)城市陸續(xù)開出首批處方，這一第三代抗癲癇發(fā)作藥物已正式邁入中國(guó)臨床應(yīng)用新階段。憑借創(chuàng)新雙通道作用機(jī)制與高質(zhì)量循證證據(jù)，西諾氨酯在療效上實(shí)現(xiàn)重要突破——在中國(guó)人群中添加治療的無發(fā)作率達(dá)59.6%，顯著高于既往ASMs＜10%的水平。同時(shí)，西諾氨酯一日一次的便捷給藥方式、添加治療后可減少聯(lián)用藥物種類與劑量、可能幫助患者避免不必要的手術(shù)、6年近60%的高保留率，以及廣泛適用于不同治療背景的癲癇患者的特點(diǎn)，均回應(yīng)了臨床長(zhǎng)期關(guān)注的藥物負(fù)擔(dān)與治療風(fēng)險(xiǎn)問題。對(duì)于正在尋求更優(yōu)解決方案的患者而言，西諾氨酯的臨床應(yīng)用不僅提供了全新治療選擇，更為實(shí)現(xiàn)癲癇「無發(fā)作」的治療愿景，邁出了實(shí)質(zhì)性一步。

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