PNAS | 鄭州大學董子鋼/王梅云/郭智萍團隊研究揭示絲氨酸代謝成胃癌療效風向標！

癌細胞之所以能瘋狂生長，關(guān)鍵在于其代謝方式的“重編程”。在缺氧、營養(yǎng)匱乏的惡劣環(huán)境中，它們?nèi)阅芨咝Й@取生存所需的原料。近年來，氨基酸代謝，尤其是非必需氨基酸絲氨酸，因其在合成抗氧化劑谷胱甘肽、維持細胞氧化還原平衡中的核心作用，逐漸成為癌癥研究的熱點。絲氨酸水平異常升高與多種腫瘤的不良預后相關(guān)，但其如何驅(qū)動胃癌發(fā)生并導致化療耐藥，背后的分子機制尚不清晰。對于臨床上常面臨化療抵抗的胃癌而言，解開這一謎團，有望為精準治療提供新的突破口。

2026年3月25日，鄭州大學董子鋼、王梅云、郭智萍團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表題為“PHGDH phosphorylation mediated by WNK1 serves as a dual marker of metabolic vulnerability and responsiveness to oxaliplatin treatment”的研究論文。該研究揭示了WNK1激酶介導的PHGDH磷酸化，如何通過重塑絲氨酸代謝，一方面促進腫瘤生長，另一方面賦予癌細胞對化療藥物奧沙利鉑的耐藥性，并提出了可作為療效預測的雙重標志物模型。

研究人員首先通過代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中絲氨酸水平顯著升高，且與患者不良預后相關(guān)。他們確認，絲氨酸合成限速酶PHGDH在胃癌中高表達，其活性決定了細胞內(nèi)絲氨酸的豐度。利用同位素示蹤技術(shù)，團隊證實了胃癌細胞中增強的絲氨酸合成主要依賴于PHGDH。更重要的是，研究者發(fā)現(xiàn)PHGDH的蛋白穩(wěn)定性及其活性受磷酸化修飾調(diào)控。通過蛋白質(zhì)譜鑒定，他們鎖定WNK1激酶為PHGDH的上游調(diào)控者。WNK1能夠直接結(jié)合PHGDH的變構(gòu)底物結(jié)合域（ASB），并在其Ser349和Ser371位點進行磷酸化，這一修飾顯著增強了PHGDH的酶活性。

進一步機制研究表明，WNK1介導的磷酸化不僅提升了PHGDH的催化效率，還通過阻止E3泛素連接酶UHRF2對PHGDH的識別與降解，穩(wěn)定了PHGDH蛋白。當PHGDH磷酸化被破壞時，其蛋白降解加速，絲氨酸合成受阻。這一連串反應最終影響了細胞內(nèi)的氧化還原平衡。研究者發(fā)現(xiàn)，磷酸化激活的PHGDH能促進絲氨酸合成，進而提高谷胱甘肽水平，增強谷胱甘肽過氧化物酶GPX4的活性與穩(wěn)定性，幫助癌細胞清除活性氧，抵抗鐵死亡。相反，抑制PHGDH磷酸化則會導致脂質(zhì)過氧化物堆積，使癌細胞對鐵死亡誘導劑更加敏感。

該研究的臨床意義在于，他們發(fā)現(xiàn)PHGDH的磷酸化狀態(tài)與胃癌患者對奧沙利鉑的化療反應密切相關(guān)。在奧沙利鉑非應答者的腫瘤組織中，PHGDH活性、絲氨酸及谷胱甘肽水平均顯著高于應答者。在細胞和動物模型中，抑制PHGDH或其磷酸化，能顯著增強奧沙利鉑誘導的DNA損傷和細胞死亡。重要的是，通過分析臨床隊列，研究團隊證實了腫瘤組織中PHGDH的磷酸化水平（pPHGDH S349/S371）能有效區(qū)分患者對奧沙利鉑的敏感性，其預測準確性優(yōu)于單獨的PHGDH或WNK1表達量。

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