別讓“隱匿性進展”偷走神經功能：早期啟用奧瑞利珠單抗刻不容緩

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全面延緩MS疾病進展的理論與實踐。

在多發性硬化（MS）的長期管理中，一個不容回避的臨床問題是：臨床復發以及更為隱匿的獨立于復發活動的進展（PIRA），正在持續累積不可逆的神經損傷。此時，及時升級至高效疾病修飾治療（DMT）是延緩疾病進展、保護神經功能的核心策略。本文將從MS殘疾累積的雙重驅動因素出發，闡述早期高效治療的理論基礎，并結合奧瑞 利珠單抗這一代表性高效DMT的關鍵研究數據，展示其在MS中全面控制疾病活動的循證優勢。

MS殘疾累積的雙重驅動：臨床復發與隱匿進展的共同作用

MS的殘疾累積主要由兩種形式驅動：一是與復發相關惡化（RAW），即在臨床發作后90天之內，殘疾功能障礙較基線的增加；二是PIRA，即在無明確臨床復發的情況下，神經功能障礙仍持續、緩慢地累積[1,2]。近年來，研究數據深刻揭示了這兩種形式在MS殘疾累積中的共同作用[3,4]。

一項涵蓋超過2.7萬名MS患者的分析顯示，復發是殘疾累積的關鍵驅動因素：與無復發相比，在經歷復發后的1年內，患者發生全因殘疾惡化的風險顯著增加31%~48%（P＜0.001）。與此同時，PIRA同樣是不可忽視的致殘因素：在復發緩解型多發性硬化（RRMS）中，持續PRIA占所有6個月確認的殘疾累積事件的47.3%，而在繼發進展型多發性硬化（SPMS）和原發進展型多發性硬化（PPMS）中，這一比例更是分別高達至76.7%至83.4%[3]。這意味著，即使在疾病早期階段，隱匿性進展與臨床復發就已共同構成殘疾累積。

進一步的系統綜述指出，復發對殘疾累積的貢獻持續存在，恢復不完全和頻繁的復發會顯著加速整體殘疾進展[5]。而PIRA的臨床表現更為隱匿，常涉及認知功能下降、行走能力減退、膀胱/腸道功能障礙等維度，容易被擴展殘疾狀態量表（EDSS）評分所低估，但其對患者長期預后的影響卻較為深遠[5]。

基于上述由復發與隱匿進展共同驅動的殘疾累積機制，早期啟動高效DMT的臨床價值日益凸顯。高效DMT不僅能有效抑制臨床復發，更能顯著延緩PIRA所驅動的神經功能惡化。這一策略的重要性在于：神經損傷并非始于疾病晚期，而是在早期階段即已悄然啟動——甚至在臨床癥狀出現前，血清神經絲輕鏈水平的升高和腦萎縮的加速就已提供了明確證據。因此，在神經損傷尚未累積至不可逆程度之前，早期啟動高效DMT進行干預，正是保護腦組織儲備、延緩殘疾進展的關鍵策略[6]。

奧瑞利珠單抗：高效DMT全面控制疾病活動的循證支撐

奧瑞利珠單抗是全球首個、也是目前唯一*（截至發文前）同時獲批用于治療成人復發型多發性硬化（RMS，包括臨床孤立綜合征、RRMS、SPMS）與PPMS的抗CD20單克隆抗體。作為一種高效DMT藥物，奧瑞利珠單抗通過靶向耗竭CD20陽性B細胞，精準抑制MS的異常免疫反應，減輕中樞神經系統的炎癥與損傷。多項真實世界研究已證實，該藥物在控制臨床復發、延緩殘疾進展以及遏制PIRA驅動的隱匿性神經功能惡化方面具有優勢，為臨床實施早期高效治療策略提供了堅實的循證依據。

控制臨床復發

西班牙的一項共納入144例RRMS患者多中心研究顯示，奧瑞利珠單抗治療1年后，91.2%的患者達到無疾病活動狀態（NEDA-3，即無復發、無殘疾進展、無MRI病灶），年復發率（ARR）從基線的1.11顯著降至0.09（P＜0.001）[7]。科威特的一項共納入332例RRMS患者的大型研究同樣報告，在平均25.95個月的隨訪期內，95.8%的患者無復發，ARR顯著下降（0.76 vs 0.05，P＜0.001），91%的患者達到NEDA-3狀態[8]。土耳其的一項為期4年的MS（22例RRMS，54例SPMS，20例PPMS）隨訪研究進一步證實了這一療效的持續獲益：治療第1、2、3、4年的無復發患者比例分別為96%、91%、85%和75%[9]。

延緩殘疾進展

真實世界證據同樣支持奧瑞利珠單抗在延緩殘疾進展方面的有效性。在上述科威特研究中，RRMS患者的中位EDSS評分在隨訪期間保持穩定（基線1.5 vs 末次隨訪1.5）[8]。土耳其的研究則提供了更長期的觀察數據，77%的RRMS患者在4年隨訪期間EDSS保持穩定，14%的患者觀察到殘疾改善[9]。在PPMS中，西班牙研究顯示，中位隨訪19個月的患者中，仍有62.5%的患者未出現殘疾進展[7]。

控制神經退行性變

一項基于Ⅲ期臨床試驗MRI數據的分析顯示，與干擾素β-1a相比，奧瑞利珠單抗能顯著減少丘腦體積的丟失，且在長達7年的隨訪中，早期持續治療組的丘腦體積保留優勢得以維持（P＜0.001）。丘腦體積丟失被視為衡量神經退行性變的重要指標，該結果為奧瑞利珠單抗保護腦組織、延緩遠期殘疾提供了關鍵影像學支持[10]。

控制獨立于復發活動的進展（PIRA）

奧瑞利珠單抗的一項關鍵治療價值，在于能夠有效控制PIRA這一隱匿但持久的致殘因素。來自Ⅲ期試驗的匯總分析研究證實了奧瑞利珠單抗對PIRA的顯著抑制作用。與干擾素β-1a相比，奧瑞利珠單抗治療組的12周確認的PIRA風險降低可達36~40%[11]。

這一發現隨后在真實世界臨床實踐中得到了驗證。一項針對奧瑞利珠單抗治療的RRMS患者的真實世界研究顯示，76.5%的患者未出現殘疾累積事件（PIRA占殘疾累積事件的87.0%）。這表明，高效DMT不僅能抑制臨床復發，更能有效延緩那些不伴隨復發的、隱匿性的神經功能惡化[12]。

早期與持續治療的獲益

早期啟動高效DMT是延緩長期殘疾的核心策略，這一點在真實世界研究中得到了有力支持。意大利一項納入333名MS患者的長期隨訪數據顯示，在病程早期、EDSS評分較低時啟動奧瑞利珠單抗治療的患者，其后續發生殘疾進展的風險顯著更低[13]。科威特的研究也提示，在病程小于5年時啟動治療的患者，其確認殘疾進展的比例（5.4%）低于病程更長的患者（8.7%）[8]。這些發現共同強調了在神經損傷尚不嚴重時盡早進行有效干預的重要性。

無論對于RMS還是PPMS，奧瑞利珠單抗均能有效延緩殘疾進展、控制疾病活動，早期且持續的治療可為患者帶來更遠期的獲益，體現了高效DMT在MS治療中的核心價值。

結語

MS的殘疾進展由RAW與PIRA雙重驅動，PIRA在疾病早期即已出現，其隱匿性常導致神經功能損傷被低估。因此，治療需兼顧控制復發與延緩PIRA，早期啟動高效DMT是核心策略。關鍵數據顯示，早期并持續應用奧瑞利珠單抗，可同時遏制RAW與PIRA驅動的殘疾累積，是實現腦保護、延緩長期殘疾的關鍵策略。

調研問題

參考文獻

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