“細(xì)胞程序員”來了！科學(xué)家構(gòu)建細(xì)胞合成基因新線路

來源：中科院之聲

作者：中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院

自然界中，復(fù)雜生命系統(tǒng)的建立都依賴細(xì)胞分化與功能分工。日前，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院等構(gòu)建了一種基于重組酶的可編程細(xì)胞分化與比例控制平臺(tái)。該平臺(tái)就像一個(gè)“細(xì)胞程序員”，通過“預(yù)設(shè)規(guī)則”，能讓單一祖細(xì)胞自主生成多種子代細(xì)胞，并能定量調(diào)控該細(xì)胞的分化比例和順序。

01

給細(xì)胞裝上“指示牌”

過去，合成生物學(xué)已經(jīng)能夠在一定程度上調(diào)控細(xì)胞行為，但當(dāng)細(xì)胞類型增多時(shí)，系統(tǒng)復(fù)雜度會(huì)迅速上升，同時(shí)也缺乏對(duì)子代細(xì)胞比例的精準(zhǔn)控制。如何讓一個(gè)細(xì)胞不僅“會(huì)分化”，還能夠“按比例分化”，一直是這一領(lǐng)域面臨的關(guān)鍵問題。

圍繞這一難題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一套能夠引導(dǎo)細(xì)胞“分岔選擇”的分化裝置，如同安上“指示牌”，當(dāng)誘導(dǎo)信號(hào)出現(xiàn)后，細(xì)胞會(huì)沿不同路徑分化，最終形成兩類不同命運(yùn)的子代。

合成基因線路通過重組酶開關(guān)和反饋控制，對(duì)細(xì)胞群體比例進(jìn)行程序化調(diào)控

實(shí)驗(yàn)顯示，這套裝置在細(xì)菌、酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，均得到了驗(yàn)證，而且兩類子代細(xì)胞的比例并非完全隨機(jī)，呈現(xiàn)出穩(wěn)定的定量關(guān)系。

為了進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控，團(tuán)隊(duì)對(duì)這一裝置進(jìn)行了持續(xù)優(yōu)化，最終將子代細(xì)胞的比例調(diào)控范圍拓展到約0.1%至99.9%——就像一個(gè)“細(xì)胞調(diào)色盤”，想要多少比例的子代細(xì)胞，就能調(diào)出多少。

此外，團(tuán)隊(duì)還建立了一個(gè)數(shù)學(xué)模型，可以根據(jù)設(shè)計(jì)好的“開關(guān)”結(jié)構(gòu)預(yù)測最終細(xì)胞的比例。這意味著，細(xì)胞分化從過去更依賴試驗(yàn)摸索，開始走向“可設(shè)計(jì)、可預(yù)測”，這也正是定量合成生物學(xué)所強(qiáng)調(diào)的核心能力。

02

讓細(xì)胞“分工合作”

基于以上研究，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建出一種基于重組酶的可編程細(xì)胞分化與比例控制平臺(tái)。

基于平臺(tái)，研究人員不僅能夠調(diào)控細(xì)胞分化的結(jié)果，還能夠進(jìn)一步設(shè)計(jì)細(xì)胞之間的比例關(guān)系和分工方式。團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一個(gè)“菌群調(diào)色板”系統(tǒng)，讓祖細(xì)胞分化為分別合成不同色素的兩類子代，通過調(diào)節(jié)比例，使整個(gè)群體呈現(xiàn)出從深紫到亮橙的連續(xù)顏色變化效果。

隨后，團(tuán)隊(duì)又將該平臺(tái)用于纖維素降解，讓不同子代細(xì)胞分別承擔(dān)不同任務(wù)，在保持整體效率的同時(shí)，顯著降低單個(gè)細(xì)胞承擔(dān)全部功能的負(fù)擔(dān)。

平臺(tái)不僅能夠讓細(xì)胞“分出來”，還能讓它們“分工合作”，進(jìn)一步展現(xiàn)出定量合成生物學(xué)在復(fù)雜細(xì)胞群體設(shè)計(jì)中的應(yīng)用潛力。

研究首次將復(fù)雜多細(xì)胞系統(tǒng)中“細(xì)胞分化比例”這一關(guān)鍵參數(shù)轉(zhuǎn)化為可預(yù)測、可計(jì)算、可工程化設(shè)計(jì)的對(duì)象，為復(fù)雜多細(xì)胞系統(tǒng)的理性構(gòu)建提供了全新方法，有望為活體材料、類器官構(gòu)建、智能生物制造等領(lǐng)域提供新的技術(shù)路徑。