輝瑞潛在“重磅炸彈”臨床2期告捷

近日，輝瑞宣布其自主研發的高選擇性CDK4抑制劑Atirmociclib在治療經治HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌的2期臨床研究（FOURLIGHT-1）中取得積極結果。

基于該積極結果，輝瑞認為Atirmociclib有望成為乳腺癌治療下一個“重磅炸彈”產品，也給其他在研CDK4抑制劑提供了信心。

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新一代CDK抑制劑

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其中大多數屬于激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2（HER2-）亞型。

CDK4/6抑制劑的興起為該亞型乳腺癌的精準治療帶來了突破性進展，使HR+/HER2-乳腺癌患者的治療模式從單一內分泌治療逐步向內分泌聯合靶向治療的模式轉變。目前，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已成為國內外權威指南一致推薦的HR+/HER2-晚期乳腺癌治療標準療法。

然而，CDK4/6抑制劑普遍存在中性粒細胞減少等劑量限制性血液學不良反應，且隨著該類藥物的廣泛使用，耐藥性問題日益凸顯。

因此，開發新一代選擇性更高、毒性更低的CDK抑制劑具有重大臨床價值。

研究發現，對CDK4高度依賴的腫瘤（如HR+/HER2-乳腺癌、前列腺癌、尤文肉瘤等）普遍對CDK6不依賴。此外，單獨敲除CDK4并不會對人骨髓來源的細胞造成影響，而單獨敲除CDK6或同時敲除CDK4和CDK6則都會使人骨髓來源的細胞減少，說明CDK6在造血過程中發揮了關鍵作用。因此，針對高度依賴CDK4的腫瘤類型，開發高選擇性的CDK4抑制劑可能是更好的解決方案。

輝瑞開發的Atirmociclib對CDK4的親和力更高、選擇性更強，與現有CDK4/6抑制劑palbociclib相比，它在提升對CDK4靶點覆蓋率和療效的同時，降低了對CDK6的抑制，減少了對中性粒細胞的影響。

此次公布的FOURLIGHT-1研究數據，驗證了上述理論假設在臨床上的可行性。

該研究是一項開放標簽、隨機、多中心的2期臨床試驗，共入組264名患者，評估Atirmociclib聯合氟維司群對比氟維司群或者依維莫司聯合依西美坦治療經CDK4/6抑制劑治療后疾病進展的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌成年患者的有效性和安全性。

結果顯示，Atirmociclib聯合療法在主要終點PFS上表現出統計學顯著且臨床意義上的改善（HR=0.60，p=0.0007），優于對照組。

在所有預設亞組中，包括體能狀態、絕經狀態、是否存在內臟轉移、既往CDK4/6抑制劑治療時長以及既往所用CDK4/6抑制劑類型，PFS結果均保持一致。

同時，Atirmociclib安全性可控且耐受性良好，僅有6.4%的患者因治療期間不良事件（TEAE）停藥。其安全性特征與既往研究一致，未發現新的安全性信號。

雖然總生存期（OS）數據尚不成熟，但在后線治療中，PFS的顯著延長已足以證明其臨床價值。這表明，即使患者已經對第一代CDK4/6抑制劑耐藥，再次使用高選擇性的CDK4抑制劑依然有效。

除了輝瑞，百濟神州、恒瑞醫藥、安銳生物、羅氏等公司也布局了CDK4抑制劑。

全球在研CDK4抑制劑

圖片來源：藥智數據-全球藥物分析系統

百濟神州計劃在今年上半年啟動其CDK4抑制劑BGB-43395針對HR+/HER2-轉移性乳腺癌一線治療的3期臨床，有望成為第二款進入注冊臨床階段的同靶點藥物。

BGB-43395在GLP毒理研究中表現良好，未見顯著中性粒細胞減少或胃腸道毒性。另外，在MCF-7增殖實驗中，BGB-43395的抑制細胞增殖效力IC??為126nM，比Atirmociclib更強，展現出卓越療效。

恒瑞醫藥的高選擇性CDK4抑制劑HRS-6209目前處于1/2期臨床試驗階段。該藥能夠抑制CDK4/cyclinD復合物及下游信號，誘導腫瘤細胞阻滯在G1期，進而發揮抗腫瘤作用。

安銳生物（Allorion）的CDK4抑制劑也正在開展1/2期臨床研究。

2024年，安銳生物與美國Avenzo公司達成合作協議，Avenzo獲得安銳生物CDK2選擇性抑制劑ARTS-021（AVZO-021）全球（除大中華區）開發和商業化權益，以及CDK4抑制劑ARTS-023（AVZO-023）的獨家選擇權。為此，安銳生物將獲得4000萬美元的首付款，高達10億美元的潛在里程碑付款，以及銷售分成。目前，AVZO-023已被Avenzo公司列入在研管線。

羅氏在2025年Q4的管線變動中，新增了一項CDK4抑制劑RG6795治療HR+/HER2-乳腺癌的I期臨床試驗。

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輝瑞腫瘤管線的關鍵拼圖

2015年，輝瑞拿下全球首個上市的CDK4/6抑制劑Ibrance（哌柏西利）。該藥銷售額在2021年達到高峰54.37億美元。

但很快CDK4/6賽道變得擁擠，目前全球已有9款CDK4/6抑制劑以及1款CDK2/4/6抑制劑獲批上市。

2024年，禮來的Verzenios（阿貝西利）銷售額超過Ibrance，成為CDK4/6抑制劑賽道新的領軍者。且Ibrance美國專利將于2027年到期。

2015-2024年Ibrance銷售額

圖片來源：藥智數據-全球暢銷藥品銷售數據

因此，新一代CDK4抑制劑Atirmociclib成為輝瑞守住乳腺癌陣地的關鍵拼圖。

目前，Fourlight-1研究已達到主要終點，證實了Atirmociclib在HR陽性乳腺癌治療中具有超越現有CDK4/6抑制劑的潛力。

值得注意的是，輝瑞并不滿足于二線治療，已將目光投向更早期的治療方案。

輝瑞最初將Fourlight-1研究設計為3期臨床試驗。然而，去年輝瑞重新調整了其戰略，將該研究變更為2期試驗，入組目標從500人削減至333人，最終入組264人。

輝瑞做出這一調整的時間點，恰逢其啟動了一項針對一線晚期或轉移性乳腺癌患者、入組人數超過1000人的3期臨床試驗（FOURLIGHT-3）。這將是Atirmociclib與已獲批CDK4/6抑制劑正面交鋒的關鍵戰場。

FOURLIGHT-3是一項干預性、開放標簽、隨機化、多中心的3期臨床試驗，旨在比較Atirmociclib與來曲唑的聯合療法與CDK4/6抑制劑與來曲唑的聯合療法的療效。對照組的CDK4/6抑制劑包括禮來的Verzenio、諾華的Kisqali、輝瑞自家的Ibrance。

另外，一項Atirmociclib用于早期乳腺癌新輔助治療的2期研究結果也即將公布。

腫瘤學是輝瑞組織重構、戰略聚焦后的四大核心治療領域之一，也是輝瑞研發的重中之重。

在該領域，輝瑞重點布局小分子藥物、ADC、雙特異性抗體和其他免疫療法。公司曾斥資430億美元并購Seagen，在ADC賽道中占得先機；同時大舉引入外部管線，補強產品矩陣，涵蓋雙抗、ADC、小分子及AI等多種技術類型。

其他潛力管線包括從三生制藥引進的PD-1/VEGF雙抗藥物SSGJ-707，靶向整合素β6（IB6）的ADC藥物Sigvotatug vedotin，靶向PD-L1的ADC藥物SGN-PDL1V等。公司預計到2030年，將推出8款以上潛在的重磅創新腫瘤藥物。

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結 語

CDK4/6抑制劑的問世，引領HR+/HER2-乳腺癌治療邁入靶向聯合內分泌治療的新時代。而今，新一代高選擇性CDK4抑制劑憑借高效與低毒的雙重優勢，有望再次重塑乳腺癌治療格局。

目前，輝瑞已率先啟動Atirmociclib一線治療HR+/HER2-乳腺癌的注冊臨床，有望復制哌柏西利的輝煌，打造下一款乳腺癌領域的重磅炸彈藥物。

參考來源：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/5swL6R2qkKJH1vXlEgklRA
2.https://mp.weixin.qq.com/s/33uFN4rRlHkCY5ASw2vnpw
3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizers-hotly-tipped-breast-cancer-prospect-delivers-phase-2-win
4.藥智數據

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