自然·微生物學(xué) | 首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心譚旭團(tuán)隊破解黃熱病毒入侵之謎！

黃熱病毒是歷史上最早被發(fā)現(xiàn)的人類病毒，曾對人類歷史產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。盡管減毒活疫苗17D株的成功研發(fā)和應(yīng)用使黃熱病不再像過去那樣肆虐，但該病毒在熱帶地區(qū)的叢林傳播循環(huán)使其根除幾乎不可能。目前全球每年仍有數(shù)萬至數(shù)十萬重癥病例，死亡率居高不下。病毒對肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的嗜性機(jī)制、減毒株與野生型毒株受體使用的差異，一直是科學(xué)家試圖破解的關(guān)鍵科學(xué)問題。

2026年3月19日，首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心譚旭研究員團(tuán)隊在《自然·微生物學(xué)》發(fā)表題為《LRP8是黃熱病毒的功能性受體》的研究論文。研究團(tuán)隊通過全基因組過表達(dá)篩選，首次鑒定出LRP8蛋白是黃熱病毒入侵宿主細(xì)胞的關(guān)鍵受體，并系統(tǒng)揭示了其促進(jìn)病毒感染、決定組織嗜性的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊首先構(gòu)建了包含超過1.3萬個人類基因的過表達(dá)文庫，在HEK293T細(xì)胞中進(jìn)行篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白8在感染黃熱病毒的細(xì)胞中顯著富集。進(jìn)一步實(shí)驗證實(shí)，過表達(dá)LRP8可顯著增強(qiáng)黃熱病毒17D疫苗株和臨床分離株BJ01、Asibi的感染能力，而對寨卡病毒無明顯影響。LRP8的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域是介導(dǎo)這一功能的關(guān)鍵區(qū)域，缺失該結(jié)構(gòu)域則喪失促進(jìn)感染的能力。

在U-87 MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞中敲除LRP8基因后，黃熱病毒的感染效率大幅下降。重新導(dǎo)入野生型LRP8可逆轉(zhuǎn)這一表型，而缺失配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的突變體則無法恢復(fù)感染能力。使用針對LRP8胞外區(qū)的抗體處理細(xì)胞，同樣能特異性阻斷黃熱病毒感染，進(jìn)一步證實(shí)LRP8作為細(xì)胞表面受體的功能。

機(jī)制研究表明，LRP8促進(jìn)黃熱病毒的吸附和內(nèi)化過程。熒光標(biāo)記的病毒樣顆粒實(shí)驗顯示，LRP8表達(dá)細(xì)胞膜表面和胞質(zhì)內(nèi)的病毒顆粒數(shù)量明顯增加。通過蛋白相互作用實(shí)驗和生物膜層干涉技術(shù)，研究團(tuán)隊證實(shí)LRP8的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域可直接與黃熱病毒包膜蛋白結(jié)合，親和力約為0.3-0.5微摩爾，確立了其作為直接受體的分子基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在低密度脂蛋白受體家族成員中，除LRP8外，VLDLR和LRP4也能一定程度促進(jìn)黃熱病毒感染，但LRP8對臨床分離株的促進(jìn)作用最為顯著。物種間比較顯示，從哺乳動物到蚊蟲乃至秀麗隱桿線蟲，LRP8同源蛋白在促進(jìn)黃熱病毒感染功能上高度保守，提示病毒可能采用“一受體多宿主”的策略。

人體組織檢測發(fā)現(xiàn)，LRP8在肝臟和腦中均有明顯表達(dá)。在原代人肝細(xì)胞中敲低LRP8可顯著降低病毒感染。在AG129小鼠模型中，利用腺相關(guān)病毒在肝臟特異性過表達(dá)人LRP8后，臨床分離株BJ01感染導(dǎo)致的病理損傷加重，小鼠存活率下降，病毒載量和肝損傷指標(biāo)升高。在埃及伊蚊中敲低LRP8同源基因后，黃熱病毒感染也明顯受抑。

研究最后展示了可溶性LRP8配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白的阻斷效果。該蛋白可濃度依賴性地抑制黃熱病毒感染，在C57BL/6小鼠腦內(nèi)注射模型中，與病毒預(yù)孵育后可使小鼠死亡率顯著下降，腦組織病毒載量也明顯降低，證實(shí)了基于受體蛋白的潛在抗病毒策略。

該研究由首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心譚旭團(tuán)隊聯(lián)合深圳市第三人民醫(yī)院楊揚(yáng)團(tuán)隊和中國科學(xué)院武漢病毒研究所單超團(tuán)隊完成。首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心梅淼博士、深圳三院楊揚(yáng)研究員和武漢病毒所研究生張子涵為論文的并列第一作者，譚旭為論文通訊作者。論文也得到了清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程功實(shí)驗室，創(chuàng)新中心梅林實(shí)驗室和鄧子厚實(shí)驗室，湖南大學(xué)彭友松教授，中國疾控中心李建軍教授和譚文杰教授的大力幫助以及首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院和朝陽醫(yī)院的臨床樣本支持。該論文研究得到了首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心和國家重點(diǎn)研究計劃項目的大力資助。

READING

BioPeers

歡迎關(guān)注本公眾號，所有內(nèi)容歡迎點(diǎn)贊，推薦??，評論，轉(zhuǎn)發(fā)~

如有錯誤、遺漏、侵權(quán)或商務(wù)合作請私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進(jìn)展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務(wù)，無商業(yè)目的~