JCI丨揭示“炎癥消退”程序如何通過?C1q?靶向?T?細胞線粒體代謝，提出治療新策略

三陰性乳腺癌（ TNBC ）因其高度的異質性和復雜的免疫微環境，一直是乳腺癌治療中的 “ 硬骨頭 ” 。盡管近年來化療聯合免疫治療（如 PD-1 抑制劑）在臨床應用中取得了突破，但仍有大量患者面臨原發性或繼發性耐藥的困境。既往研究多聚焦于腫瘤細胞自身的基因突變，而對于腫瘤微環境（ TME ）如何通過代謝重塑與免疫細胞 “ 合謀 ” 誘導耐藥，尤其是非炎癥通路在其中的作用，仍存在許多未解之謎。

近日，貝勒醫學院的張翔（Xiang H.-F. Zhang）團隊在Journal of Clinical Investigation上發表了題為Inflammation- and resolution-programmed myeloid circuits govern therapeutic resistance in epithelial and mesenchymal triple-negative breast cancer的最新研究論文 。該研究深入解析了TNBC兩種截然不同的髓系免疫回路，揭示了“炎癥消退”程序如何通過C1q靶向T細胞線粒體代謝，從而精準誘導治療耐藥，并提出了針對ELOVL5的通用治療新策略。

研究團隊首先通過對接受化療聯合免疫治療的 TNBC 患者進行單細胞轉錄組分析，發現耐藥腫瘤中存在兩種互斥的髓系細胞富集模式：一種是以中性粒細胞和促炎巨噬細胞為特征的 “ 炎癥軸 ” ；另一種則是以 TREM2 + C1q + 巨噬細胞為特征的 “ 炎癥消退軸 ” 。這種髓系回路的分化與腫瘤自身的上皮 - 間充質轉化（ EMT ）狀態密切相關 。上皮樣腫瘤往往維持著高水平的炎癥反應，而間充質樣腫瘤則通過劫持 “ 炎癥消退 ” 程序來構建免疫抑制微環境 。

在機制層面，間充質樣耐藥細胞表現出明顯的脂質代謝重塑，其細胞膜富集了 omega-3 多不飽和脂肪酸 。當這些細胞在治療壓力下發生凋亡時，巨噬細胞通過 “ 胞葬作用 ” 攝取其碎片，產生的代謝產物消退素 RvD1 會誘導 TREM2 + C1q + 巨噬細胞的大量產生 。進一步研究發現，這些巨噬細胞分泌的 C1q 會進入 CD8 + T 細胞，并與線粒體受體 C1QBP 結合，干擾線粒體的 動態過程 ，導致 T 細胞線粒體腫脹、氧化磷酸化受損 。這種從脂質代謝到線粒體功能障礙的跨細胞調控，最終使 T 細胞喪失了殺傷腫瘤的能力 。

值得注意的是，這項工作與該團隊去年發表在 Immunit y 上的研究形成了完美的邏輯閉環，共同確立了 “ 受阻的傷口愈合 ” （ Trapped Wound Healing ）這一 全新 概念 。上皮樣 TNBC 利用 omega-6 脂肪酸代謝模擬了傷口愈合早期的 “ 炎癥階段 ” ， 而 間充質樣 TNBC 則利用 omega-3 脂肪酸代謝模擬后期的 “ 消退階段 ” 。研究團隊鑒定出脂肪酸延長酶 ELOVL5 是這兩條路徑共同的代謝樞紐，通過敲低 ELOVL5 可以顯著逆轉耐藥，為臨床上不同亞型的 TNBC 患者提供了統一的潛在治療靶點 。

貝勒醫學院的于力群博士和 Charlotte Rivas 博士為論文的共同第一作者。 張翔教授 為通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/198815

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