CA Cancer J Clin丨王潔團(tuán)隊(duì)發(fā)起ACROSS 2研究推動(dòng)EGFR陽(yáng)性共突變NSCLC精準(zhǔn)治療

近日，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授研究團(tuán)隊(duì)提出概念并發(fā)起的驗(yàn)證性臨床研究成果在期刊CA:A Cancer Journal for Clinicians在線發(fā)表，題目為Aumolertinibwith Carboplatin-pemetrexed versusAumolertinibfor Non-small Cell Lung Cancer with EGFR and Concomitant Tumor Suppressor Genes (ACROSS 2): An open-label, multicenter, randomized Phase III study的研究成果。

該研究共入組126例患者，從概念提出、研究設(shè)計(jì)、患者入組及隨訪到研究結(jié)果發(fā)表，歷時(shí)4年。研究結(jié)果證實(shí)：

1. 與阿美替尼單藥相比，阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞顯著改善了總體人群的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）。總體人群mPFS延長(zhǎng)了超過3個(gè)月（19.78個(gè)月 vs. 16.53個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%（分層HR 0.58）。在大多數(shù)預(yù)設(shè)亞組中亦可觀察到一致的獲益趨勢(shì)。

2. 研究通過精準(zhǔn)分層識(shí)別出阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞的潛在優(yōu)勢(shì)獲益人群，為臨床篩選適合聯(lián)合化療的患者提供了重要的生物標(biāo)志物依據(jù)。其中，TP53突變患者為聯(lián)合治療的顯著獲益人群（HR 0.55），且在僅攜帶TP53突變的患者中獲益更為顯著（HR 0.50）。

3. 阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞治療方案顯示出良好的治療依從性和可控的安全性：79.6%的患者完成了至少4個(gè)周期的卡鉑化療，培美曲塞維持治療的中位周期數(shù)為9個(gè)周期；總體安全性可控，未觀察到新的安全性信號(hào)。

這項(xiàng)研究聚焦于EGFR陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中高度異質(zhì)性的共突變問題，旨在探索靶向聯(lián)合化療是否能夠克服共突變所帶來(lái)的不良預(yù)后影響。EGFR突變?cè)趤喼薹蜗侔┗颊咧械陌l(fā)生率高達(dá)40%-60%，盡管第三代EGFR-TKI（如阿美替尼、奧希替尼）一線治療可使mPFS達(dá)到18-20個(gè)月，但隨著二代測(cè)序（NGS）的廣泛應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)92.9%的患者攜帶不同類型的共突變。其中，以TP53為代表的腫瘤抑癌基因（TSG）共突變最為常見，發(fā)生率約為55%-65%，且多項(xiàng)研究證實(shí)其與EGFR-TKI療效降低及不良預(yù)后顯著相關(guān)。盡管FLAURA2研究已證實(shí)第三代EGFR-TKI聯(lián)合化療在整體人群中可顯著延長(zhǎng)mPFS，但化療增敏所帶來(lái)的毒性負(fù)擔(dān)，以及部分患者在單藥治療下即可獲得長(zhǎng)期獲益的事實(shí)，提示并非所有患者均需要強(qiáng)化治療。 為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療、明確真正獲益人群，王潔教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并開展了兩項(xiàng)III期研究：ACROSS 1（針對(duì)合并非EGFR驅(qū)動(dòng)基因共突變?nèi)巳海┖虯CROSS 2（針對(duì)合并TSG共突變?nèi)巳海Ｆ渲校珹CROSS 2是首個(gè)前瞻性專門針對(duì)EGFR陽(yáng)性合并TSG共突變這一特定人群開展的臨床試驗(yàn)，旨在明確聯(lián)合化療是否能夠克服TSG共突變帶來(lái)的不良預(yù)后，為精細(xì)化EGFR突變NSCLC的一線治療策略提供關(guān)鍵循證依據(jù)。

主要研究終點(diǎn)與亞組分析結(jié)果

在ITT人群中，研究者評(píng)估的mPFS顯示，阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞較阿美替尼單藥具有顯著優(yōu)勢(shì)（19.78個(gè)月vs. 16.53個(gè)月）。分層因素包括EGFR突變（19 DEL/L858R）和基線腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)；非分層分析顯示HR為0.54（95% CI：0.32–0.92）；分層分析顯示HR為0.58（95% CI：0.34–0.97）。聯(lián)合治療組在12、18、24個(gè)月的PFS率分別為78.7%、67.2%、41.0%，均高于單藥治療組的65.3%、40.8%和29.9%。在所有預(yù)設(shè)及探索性亞組分析中，聯(lián)合治療組均顯示出與總體人群一致的PFS獲益趨勢(shì)，且在各亞組及其他協(xié)變量的探索性分析中，點(diǎn)估計(jì)值均傾向于聯(lián)合治療。在FAS人群中，聯(lián)合治療組的客觀緩解率（ORR）高于單藥治療組，分別為72.2%（95% CI：59.1–82.3）和67.2%（95% CI：55.0–77.4）。聯(lián)合治療組的疾病控制率（DCR）為92.6%（95% CI：82.5–97.1），單藥治療組為98.3%（95% CI：91.7–99.7）。在TP53突變亞組（n=110）中，聯(lián)合治療組的mPFS顯著長(zhǎng)于單藥治療組，分別為18.69個(gè)月和16.30個(gè)月（HR 0.55；95% CI：0.32–0.95）。在非TP53突變亞組中未觀察到聯(lián)合治療帶來(lái)的PFS獲益（HR 0.24；95% CI：0.04–2.52）。在預(yù)設(shè)的 EGFR突變亞組分析中，聯(lián)合治療所帶來(lái)的PFS改善趨勢(shì)與ITT人群總體結(jié)果一致，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在19外顯子缺失的患者中，聯(lián)合治療組的mPFS在數(shù)值上更長(zhǎng)（未達(dá)到 vs. 16.30個(gè)月；HR 0.45；95% CI：0.19–1.04）；在L858R突變患者中亦觀察到類似趨勢(shì)（18.66個(gè)月 vs. 16.53 個(gè)月；HR 0.62；95% CI：0.31–1.21）。此外，在基線無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者中，聯(lián)合治療同樣在數(shù)值上呈現(xiàn)出PFS延長(zhǎng)趨勢(shì)（20.96 vs. 16.30個(gè)月；HR 0.51；95% CI：0.25–1.05）。在僅存在 TP53突變的亞組中，聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)了mPFS（19.78個(gè)月 vs. 15.51個(gè)月；HR 0.50；95% CI：0.26–0.95）。相較之下，在TP53合并至少一個(gè)其他TSG突變的亞組中，未觀察到聯(lián)合治療帶來(lái)的PFS獲益（18.66個(gè)月 vs. 16.30個(gè)月；HR 0.86；95% CI 0.29–2.53）。值得注意的是，攜帶TP53突變同時(shí)伴除RB1外其他TSG基因改變的患者（n=90），聯(lián)合治療可顯著改善mPFS（19.78個(gè)月 vs. 15.51個(gè)月；HR 0.50；95% CI：0.27–0.94），而同時(shí)存在TP53和RB1突變的患者（n=20），聯(lián)合化療未顯示出明確的PFS獲益。

治療依從性和安全性分析結(jié)果

在治療完成情況方面，79.6%的患者完成了至少4個(gè)周期的卡鉑治療，培美曲塞維持治療的中位周期數(shù)為9個(gè)周期。在安全性分析中，接受阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞治療的患者中，治療相關(guān)不良事件（TRAE）的總體發(fā)生率為90.7%，而阿美替尼單藥治療組為75.0%。≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率在聯(lián)合治療組為25.9%（14/54），單藥治療組為17.2%（11/64），未觀察到藥物相關(guān)死亡事件。因TRAE導(dǎo)致任何研究藥物停藥的患者比例，在聯(lián)合治療組為11.1%（6/54），單藥治療組為3.1%（2/64）。聯(lián)合治療組中發(fā)生的不良事件以化療相關(guān)的血液學(xué)毒性為主。在發(fā)生率≥20%的TRAE中，貧血最為常見（57.4% vs. 9.4%），其次為白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低以及AST和ALT升高。總體而言，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

研究結(jié)論

ACROSS 2研究是首個(gè)專門針對(duì)伴有TSG共突變的EGFR陽(yáng)性NSCLC患者開展的前瞻性、隨機(jī)、多中心III期臨床試驗(yàn)，同樣也是首個(gè)基于標(biāo)志物篩選進(jìn)行分層治療的前瞻性研究。該研究為這一特定人群提供了具有明確臨床指導(dǎo)價(jià)值的循證證據(jù)，支持在精準(zhǔn)人群中實(shí)施強(qiáng)化一線治療策略，也為后續(xù)進(jìn)行標(biāo)志物指導(dǎo)的晚期NSCLC適應(yīng)性治療奠定了開創(chuàng)性的基礎(chǔ)。

通過將基因分層系統(tǒng)性地整合到一線治療決策中，ACROSS2研究闡明了如何協(xié)同應(yīng)用靶向治療與細(xì)胞毒性治療，以應(yīng)對(duì)EGFR突變NSCLC所呈現(xiàn)的基因組復(fù)雜性。研究結(jié)果顯示，與阿美替尼單藥治療相比，阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞方案可帶來(lái)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且具有臨床意義的PFS改善。

此外，ACROSS 2研究為建立前瞻性的分子分診流程奠定了重要基礎(chǔ)，有助于在優(yōu)化治療獲益的同時(shí)，減少不必要的化療暴露。該治療策略在常規(guī)臨床實(shí)踐中的推廣實(shí)施，高度依賴于廣泛、規(guī)范的多基因NGS檢測(cè)作為前提。

https://doi.org/10.3322/caac.70071

制版人：十一

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