Nature 重磅：癌細胞的“致命共謀者”竟是周圍正常組織！癌前微環境才是腫瘤存活的關鍵

這聽起來像驚悚小說的開場，卻是被科學證實的事實：隨著年歲漸長，我們體內正常細胞的 DNA 會不斷累積基因突變，這些攜帶突變的細胞偶爾會脫離調控、加速增殖，成為腫瘤的雛形。

但令人困惑的是，很多健康老年人的組織中同樣存在這類突變細胞，卻一生都未患癌；那些剛冒頭的微小腫瘤，有的會悄無聲息地消失，有的卻能扎根生長，最終發展為致命癌癥。究竟是什么決定了早期腫瘤的生死？

日前，發表于國際頂級期刊Nature、題為“Precancerous niche remodelling dictates nascent tumour persistence”的重磅研究，為我們揭開了答案。

來自劍橋大學等機構的科學家們發現，決定早期腫瘤命運的遠不止基因突變本身，還有一個隱藏的關鍵 “共謀者”：腫瘤周圍被重塑的正常組織微環境。這項以小鼠上消化道鱗狀上皮腫瘤為模型的研究，還在人類早期食管癌組織中完成了驗證，為我們理解癌癥發生的最早階段，打開了一扇全新的大門。

食管癌是一種極具侵襲性的惡性腫瘤，全球每年約有 50 萬人因此喪生，而中國的食管癌發病率和死亡率均居世界前列，約占全球病例的一半以上。更棘手的是，食管癌早期癥狀極其隱匿，多數患者確診時已處于中晚期，錯失了最佳治療時機。

因此，厘清食管癌 “從無到有” 的早期發生機制，找到能實現早期干預的關鍵靶點，對降低其死亡率具有至關重要的意義。

為了模擬人類接觸致癌物誘發腫瘤的真實場景，研究人員用煙草煙霧中含有的誘變劑二乙基亞硝胺（DEN）處理小鼠，使其上消化道（食管和前胃）上皮細胞發生基因突變，形成僅有十幾個細胞的微小早期腫瘤，并借助高分辨率顯微鏡、單細胞 RNA 測序、譜系追蹤等尖端技術，從腫瘤最早期開始持續追蹤，觀察其長達一年多的發展過程。

研究人員發現，那些能成功存活并長期發展的早期腫瘤，都有一個共同的核心特征：它們會向周圍的正常組織發出 “求救信號”，誘導形成一個能為其提供保護的癌前生態位。

具體來說，處于癌變初期的腫瘤細胞會因遺傳應激產生應激反應，向其下方基質中的成纖維細胞傳遞信號。這些成纖維細胞本是組織的 “后勤保障部隊”，負責傷口愈合和組織修復，接收到信號后會誤判為組織受損，隨即啟動類傷口愈合的反應，激活自身的纖維化程序，在腫瘤周圍大量分泌纖維連接蛋白等細胞外基質成分，搭建起一個富含纖維連接蛋白的纖維化支架，這就是研究中定義的癌前生態位。

這個特殊的支架會像一個 “保護艙” 一樣將早期腫瘤包裹起來，不僅能幫助腫瘤抵御身體的清除機制，還能為其持續增殖提供營養和支撐，直接決定了上皮病變的長期發展結果。

癌前生境重塑與腫瘤的長期存在密切相關

更令人震驚的發現是，癌前生態位本身就具備強大的促癌能力。

研究人員通過功能性異質性 3D 培養實驗和體內移植實驗，將無致癌物暴露的健康上皮細胞與腫瘤來源的基質（即癌前生態位）共同培養或移植到免疫缺陷小鼠體內，結果發現，原本安分守己、無任何基因突變的健康上皮細胞，竟然也表現出了腫瘤的特征，不僅形成了類似腫瘤的形態，還出現了高度增殖的現象。

這一結果徹底顛覆了傳統認知：過去我們始終將目光鎖定在突變細胞本身，認為基因突變是癌癥發生的唯一始作俑者。

但這項研究明確證實，即便沒有基因突變，一個被重塑的畸形微環境，本身就足以 “教唆” 正常細胞走上癌變之路。腫瘤的命運從來都不是突變細胞的 “獨角戲”，而是突變細胞與周圍正常組織的 “雙向奔赴”——突變細胞是開啟癌變的主角，但周圍正常組織的反應，是圍剿清除還是縱容庇護，直接決定了早期腫瘤能否存活并發展。

為了進一步厘清癌前生態位的形成機制，研究人員對其細胞組成和調控通路進行了深入解析。

結果發現，構成癌前生態位的核心細胞是黏膜固有層中的PDGFRα???成纖維細胞，這類細胞在接收到腫瘤細胞的信號后會發生克隆擴增，且在腫瘤早期階段，這些成纖維細胞并未表現出完整的癌癥相關成纖維細胞（CAF）表型，僅處于前CAF的過渡狀態，這也意味著癌前生態位的形成是腫瘤發生的極早期事件。

同時，研究還發現，免疫細胞和內皮細胞在腫瘤早期的生態位中幾乎不存在，也不會對Niche+（有生態位）和Niche-（無生態位）腫瘤產生選擇性作用，說明免疫反應并非早期腫瘤存活的關鍵因素。

而在分子調控層面，研究人員鑒定出了調控癌前生態位形成的核心信號軸——EGF–SOX9–FN1軸。早期腫瘤中高表達SOX9的上皮細胞，會通過分泌EGF家族配體（如AREG）激活下方成纖維細胞的EGFR信號，誘導成纖維細胞向腫瘤遷移并大量分泌纖維連接蛋白（FN1），進而形成纖維化的癌前生態位。

而這個生態位又會反過來通過細胞外基質的相互作用，持續促進腫瘤細胞的增殖，形成一個促癌的正反饋循環。

當研究人員通過實驗阻斷這一核心信號軸時，癌前生態位的形成被顯著抑制：使用吉非替尼抑制EGFR信號，或用FUD肽抑制纖維連接蛋白的纖絲形成，都能讓小鼠體內的Niche+腫瘤數量大幅減少，絕大多數早期腫瘤因失去保護而無法存活，整體腫瘤負荷也顯著降低。

這一結果為癌癥的早期干預提供了全新的思路：不必等到腫瘤發生基因突變或進展到中晚期，只需干擾腫瘤細胞與周圍成纖維細胞之間的“秘密對話”，阻斷癌前生態位的形成，就能在癌癥真正扎根之前，將其扼殺在搖籃里。而這一發現對于食管癌這類早期診斷困難的癌癥來說，更是具有劃時代的意義。

研究團隊還在人類早期食管癌樣本中完成了關鍵驗證，無論是未經化療的早期食管鱗狀細胞癌（Tis、T1a、T1b），還是化療后殘留的異型增生組織，都觀察到了與小鼠模型一致的特征。

腫瘤細胞中存在異質性表達的SOX9和AREG，且這些細胞周圍有PDGFRα+成纖維細胞的聚集和纖維連接蛋白的大量沉積，形成了與小鼠模型相似的癌前生態位。

這一結果證實，癌前生態位的重塑并非小鼠模型中的特殊現象，而是人類食管癌早期發生的普遍機制，也為人類食管癌的早期診斷提供了潛在的生物標志物，為開發針對性的早期干預藥物奠定了基礎。

這項研究讓我們重新認識了癌癥發生的早期過程：正常組織并非被動等待癌細胞侵犯的受害者，從腫瘤剛剛冒頭的那一刻起，它們就通過與突變細胞的相互作用，成為了癌癥命運的共同書寫者。

這也解釋了為什么有些人體內攜帶致癌突變，卻能終生不患癌——他們的正常組織并未對突變細胞產生“縱容”，沒有形成促癌的癌前生態位，突變細胞最終被身體的正常調控機制清除。而研究發現的EGF–SOX9–FN1信號軸，以及癌前生態位這一全新靶點，為癌癥的早期預防和干預開辟了新的方向。

目前，這項研究的臨床轉化雖仍處于早期階段，但它已經為我們描繪了一幅全新的防癌圖景：對抗癌癥，不必等到它攻城略地，只需在它剛剛冒頭、還在向周圍組織“求救”的那一刻，切斷它的信號傳遞，破壞它的“保護艙”，就能從源頭上阻止癌癥的發生。

參考資料：

[1]Skrupskelyte, G., Rojo Arias, J.E., Ajith, H. et al. Precancerous niche remodelling dictates nascent tumour persistence. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10157-8

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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