Nature子刊：北醫(yī)三院開發(fā)抗癌大腸桿菌，持續(xù)產(chǎn)生一氧化氮，重塑腫瘤微環(huán)境并增強(qiáng)免疫治療效果

撰文丨王成

編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥免疫療法常因腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特性而受限，該微環(huán)境以異常血管結(jié)構(gòu)和耗竭的 T 細(xì)胞為特征。

2026 年 3 月 18 日，北京大學(xué)第三醫(yī)院梁曉龍、馬曉途等，在Nature Biotechnology期刊發(fā)表了題為：Sustained nitric oxide production by engineered E. coli remodels the tumor microenvironment and potentiates immunotherapy 的研究論文。

該研究開發(fā)了基因工程改造的大腸桿菌——ECN-NO，其能夠持續(xù)產(chǎn)生一氧化氮（NO），從而重塑腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)癌癥免疫治療效果，并建立持續(xù)的抗腫瘤免疫記憶。

考慮到一氧化氮（NO）在重塑腫瘤微環(huán)境方面的積極作用，研究團(tuán)隊(duì)通過對大腸桿菌 Nissle 1917 菌株（ECN）進(jìn)行基因工程改造，構(gòu)建了合成精氨酸-一氧化氮回路工程菌——ECN-NO，通過修飾精氨酸合成途徑實(shí)現(xiàn)持續(xù)精氨酸合成與一氧化氮穩(wěn)定生成。

具體而言，通過敲除精氨酸阻遏蛋白 ArgR 解除精氨酸生物合成的反饋抑制，同時共表達(dá)精氨琥珀酸合成酶/裂解酶（ArgG/ArgH）與枯草芽孢桿菌一氧化氮合酶（BsNOS），通過增強(qiáng)精氨酸再生實(shí)現(xiàn)持續(xù)的一氧化氮生產(chǎn)。

ECN-NO 在瘤內(nèi)定植顯著提升抗 PD-L1（αPD-L1）免疫療法的抗腫瘤效果，在多種實(shí)體瘤小鼠模型中實(shí)現(xiàn)持久腫瘤消退。機(jī)制研究表明，ECN-NO 可誘導(dǎo)血管正常化并招募樹突狀細(xì)胞（DC），緩解腫瘤免疫抑制，與 αPD-L1 協(xié)同擴(kuò)增功能性 CD8+ T 細(xì)胞、逆轉(zhuǎn) T 細(xì)胞耗竭，并促進(jìn)記憶 T 細(xì)胞形成，從而建立持續(xù)至少 120 天的抗腫瘤免疫記憶。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-026-03054-y