多抗管線爆發(fā)，多藥物進(jìn)入臨床

近日，多特異性抗體（多抗）管線爆發(fā)，多款藥物密集進(jìn)入臨床階段。

• 康方生物首個(gè)三抗新藥AK150（ILT2/ILT4/CSF1R三抗）獲得NMPA臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療晚期惡性實(shí)體瘤。

• 復(fù)宏漢霖下一代TCE四特異性抗體HLX3901（DLL3 x DLL3 x CD3 x CD28四特異性抗體）獲NMPA批準(zhǔn)IND，擬用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。

從雙抗到三抗、四抗，意味著抗體領(lǐng)域又一次迭代開始，給行業(yè)帶來挑戰(zhàn)與機(jī)遇。

01

管線數(shù)量爆發(fā)

隨著分子生物學(xué)的崛起，針對單一靶點(diǎn)的靶向治療藥物時(shí)代翩然而至。單克隆抗體技術(shù)的突破，讓藥物能夠精準(zhǔn)鎖定單一生物靶標(biāo)。

然而，由于生命系統(tǒng)的復(fù)雜性，單一靶標(biāo)的抑制往往難以觸及疾病的本質(zhì)，例如腫瘤的耐藥性與自身免疫病的冗余信號網(wǎng)絡(luò)，逐漸暴露出單靶標(biāo)藥物開發(fā)策略的局限性。

能夠同時(shí)作用于多種不同靶點(diǎn)的雙特異性抗體、多特異性抗體，成為破局關(guān)鍵。

多特異性抗體不僅體現(xiàn)在靶標(biāo)數(shù)量的增多，更在于其協(xié)同作用，達(dá)到增強(qiáng)治療效果、減少耐藥的目的。

近年來，雙特異抗體已成為全球制藥企業(yè)競逐的焦點(diǎn)領(lǐng)域。據(jù)醫(yī)藥筆記統(tǒng)計(jì)，2025年全球范圍內(nèi)18款已上市雙抗新藥合計(jì)銷售額為178億美元，同比增長34%。其中羅氏的血友病FIX/FX雙抗Hemlibra在2025年銷售額達(dá)到65億美元，眼科VEGF/Ang2雙抗Vabysmo銷售額也突破了50億美元。

雙抗之后，三特異性抗體（三抗）、四特異性抗體（四抗）等同時(shí)靶向多種抗原表位的多特異性抗體藥物也已快速步入臨床研究階段。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)，目前全球已有超過300種多抗在研藥物，且數(shù)量逐年增加，其中80種已進(jìn)入臨床階段。

多抗藥物研發(fā)整體趨勢

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

從研發(fā)單位來看，MNC與biotech共同活躍。強(qiáng)生、輝瑞等大型藥企已有管線推進(jìn)至3期臨床。同時(shí)，Numab、Harpoon（已被默沙東收購）、百利天恒、嘉和生物等生物技術(shù)公司展現(xiàn)出創(chuàng)新能力，已有多個(gè)在研候選藥物。

從治療領(lǐng)域來看，腫瘤、免疫疾病、血液疾病占據(jù)前列，呼吸、感染、眼科疾病領(lǐng)域也有分布。

在研多抗藥物治療領(lǐng)域分布

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

02

MNC競逐

從研發(fā)進(jìn)度來看，目前已有四款進(jìn)入臨床后期階段，均已被MNC收入囊中。

臨床后期階段的三特異性抗體

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

JNJ-79635322是強(qiáng)生開發(fā)的一款BCMA/GPRC5D/CD3三抗。

目前該藥已啟動(dòng)3期臨床研究Trilogy-4，旨在比較JNJ-79635322和抗BCMAxCD3雙特異性抗體在接受過至少3線既往治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中的療效。

1期臨床數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪15.0個(gè)月，JNJ-79635322（100mg，Q4W）治療未接受過BCMA/GPRC5D靶向療法治療的患者（n=27），ORR達(dá)到了100%，PFS達(dá)到12個(gè)月的患者比例高達(dá)96.3%。

PF-07275315（Tilrekimig）是輝瑞自主研發(fā)的一款I(lǐng)L-4/IL-13/TSLP三抗。

這三個(gè)靶點(diǎn)均為2型輔助性T細(xì)胞（Th2）免疫反應(yīng)通路的核心驅(qū)動(dòng)因子，在特應(yīng)性皮炎、哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

今年1月，輝瑞注冊了該藥治療慢性阻塞性肺病（COPD）的全球3期臨床試驗(yàn)。該3期臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組1156例COPD患者，預(yù)計(jì)2030年10月初步完成。

此外，該藥治療中重度特應(yīng)性皮炎（AD）的2期臨床試驗(yàn)已取得積極成果。經(jīng)安慰劑校正后，中、高劑量組在第16周達(dá)到濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)降低≥75%（EASI-75）的患者比例為51.9%和49.4%，展現(xiàn)出超越現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療生物制劑的潛力。輝瑞預(yù)計(jì)年內(nèi)啟動(dòng)特應(yīng)性皮炎的3期關(guān)鍵性試驗(yàn)。

同時(shí)，MNC通過并購、BD加速將多抗管線收入囊中。

2024年1月，默沙東以6.8億美元收購Harpoon Therapeutics，獲得DLL3/CD3/Albumin三抗HPN328（MK-6070）等一系列TCE產(chǎn)品。

2024年5月，默沙東又以30億美元收購EyeBio，獲得一款四價(jià)三特異性抗體Restoret（EYE103）。

該藥可以同時(shí)與受體LRP5和FZD4結(jié)合，模仿天然配體Norrin的功能，激活Wnt信號通路。目前該藥已進(jìn)入關(guān)鍵性2b/3期研究（BRUNELLO/EYE-RES-102），旨在評估EYE103（低劑量/高劑量）對比雷珠單抗（0.5mg）治療未接受過治療的糖尿病黃斑水腫（DME）患者的療效和安全性。

艾伯維同樣是多抗領(lǐng)域的積極買手。

2025年1月，艾伯維從先聲再明引進(jìn)了一款GPRC5D/BCMA/CD3三抗SIM0500，合作金額超10億美元。

7月，艾伯維斥資7億美元預(yù)付款，總金額近20億美元引進(jìn)IGI Therapeutics SA（IGI）公司的一款CD3/CD38/BCMA三抗新藥ISB 2001，獲得在北美、歐洲、日本和大中華區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。

12月，艾伯維又與國內(nèi)創(chuàng)新藥企澤璟制藥達(dá)成授權(quán)合作，獲得一款全球首創(chuàng)的DLL3×DLL3×CD3三特異性T細(xì)胞結(jié)合劑ZG006（Alveltamig）在大中華區(qū)以外地區(qū)獨(dú)家開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利。

澤璟制藥獲得1億美元的首付款，以及基于臨床進(jìn)展的近期里程碑付款和與許可選擇相關(guān)的付款最高6000萬美元；如艾伯維行使許可選擇權(quán)，澤璟還有資格獲得最高達(dá)10.75億美元的里程碑付款。

目前，ZG006用于治療小細(xì)胞肺癌的臨床3期在中國進(jìn)行中。該藥物已被NMPA認(rèn)定為復(fù)發(fā)或進(jìn)展性晚期小細(xì)胞肺癌及DLL3陽性神經(jīng)內(nèi)分泌癌的突破性療法，并獲美國FDA授予孤兒藥資格認(rèn)定。

03

國產(chǎn)FIC突圍

在這場多抗浪潮中，國內(nèi)藥企已占據(jù)領(lǐng)先地位，多款具備FIC（全球首創(chuàng)）、BIC（同類最佳）潛力。

艾伯維與澤璟制藥合作的ZG006是全球首個(gè)DLL3/DLL3/CD3三抗，也是全球范圍內(nèi)進(jìn)度最快的靶向DLL3的三抗。

百利天恒早在2020年就將四抗新藥GNC-038推進(jìn)至臨床階段，是全球首個(gè)成功獲批臨床的四抗。目前公司已有3款四抗藥物進(jìn)入臨床階段，分別是GNC-038（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19）、GNC-039（PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRⅧ）和GNC-035（PD-L1/CD3/4-1BB/ROR1）。

康方生物作為全球雙抗領(lǐng)軍企業(yè)，近日其首個(gè)三抗新藥AK150獲得NMPA臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療晚期惡性實(shí)體瘤。

該藥是康方生物基于AI制藥研發(fā)技術(shù)平臺(tái)和Tetrabody多抗技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的一款全球首創(chuàng)的ILT2/ILT4/CSF1R三抗。臨床前動(dòng)物模型提示AK150各劑量組均具有腫瘤抑制作用，且呈現(xiàn)出一定的量效關(guān)系。

復(fù)宏漢霖基于自主研發(fā)的創(chuàng)新型TCE平臺(tái)開發(fā)的DLL3/DLL3/CD3/CD28四抗HLX3901已獲得NMPA批準(zhǔn)IND，擬用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。

HLX3901是新一代T細(xì)胞銜接器，通過精巧的分子設(shè)計(jì)，兼具持久的特異性T細(xì)胞激活、攻克低T細(xì)胞浸潤腫瘤及顯著降低細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等多重優(yōu)勢，旨在克服第一代TCE在實(shí)體瘤治療中的主要障礙。臨床前研究顯示，HLX3901在低效靶比條件下展現(xiàn)出更優(yōu)的細(xì)胞毒性效應(yīng)。

04

結(jié) 語

盡管多抗發(fā)展仍面臨分子復(fù)雜性、成藥性、安全性、制造工藝等多重挑戰(zhàn)，目前尚無三抗、四抗藥物獲批上市。

但從單機(jī)制獨(dú)斗到多機(jī)制協(xié)同，是目前藥物研發(fā)的一大主流趨勢。ADC、雙抗都驗(yàn)證了這一方向的潛力。未來，三抗、四抗等多特異性抗體也有望崛起，成為新一代疾病治療主流方案。

參考資料：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/sfOHiNxTUOZhrqpQZ45SdQ
2.https://mp.weixin.qq.com/s/DtfNODLXPSToJTqFwxIEUg?scene=1&click_id=32
3.https://mp.weixin.qq.com/s/SG2Y2-hKITOP2-aHC7amLA?scene=1&click_id=34
4.藥智數(shù)據(jù)

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