德谷門冬雙胰島素在2型糖尿病治療中的臨床應用：從藥理機制到臨床轉化

*僅供醫學專業人士閱讀參考

兼顧空腹與餐后：德谷門冬雙胰島素助力個體化達標。

胰島素治療是控制2型糖尿病（T2DM）患者高血糖的關鍵手段，但傳統治療方案如基礎胰島素或預混胰島素在兼顧血糖控制與減少低血糖風險方面仍面臨挑戰。德谷門冬雙胰島素作為全球首個可溶性雙胰島素制劑，由70%的德谷胰島素和30%的門冬胰島素組成，其獨特的組分特性使得兩種成分在制劑中獨立存在并發揮作用。德谷門冬雙胰島素自2019年在我國上市以來，為成人、老年及肝腎功能不全的T2DM患者提供了新的治療策略。本文旨在結合最新的專家指導意見與臨床研究，系統闡述德谷門冬雙胰島素的藥理機制、臨床應用建議及其在方案轉換中的優勢。

獨特組分與藥代動力學優勢：模擬生理性分泌

德谷門冬雙胰島素是一種無色透明的可溶性雙胰島素制劑，其制劑學上的核心突破在于解決了基礎胰島素類似物與速效胰島素類似物在同一溶液中的穩定性問題。其組分德谷胰島素和門冬胰島素具有完全不同的藥效學特性，且在溶液中保持獨立的化學平衡[1]。

從分子水平看，德谷胰島素作為基礎成分，其結構特征在于去掉了人胰島素B30位的氨基酸，并通過一個谷氨酸鏈接子在B29位連接了一個16碳脂肪二酸側鏈。在含有苯酚和鋅離子的制劑中，德谷胰島素以穩定的二六聚體形式存在。當皮下注射后，隨著苯酚的迅速擴散，德谷胰島素二六聚體通過側鏈相互連接，在皮下組織形成一個巨大的、可溶性的多六聚體儲庫。這個儲庫如同一個“蓄水池”，使得胰島素單體能夠以極其緩慢且恒定的速率從中分離并進入血液循環。進入循環后，德谷胰島素通過脂肪酸側鏈與血漿白蛋白可逆結合，進一步延長了半衰期（超過25小時）。這種獨特的機制確保了其基礎降糖作用平穩，給藥2~3天后即可達到穩態血清濃度。即使是每日2次給藥，其在血液中的濃度波動也極小，提供了與每日1次給藥同樣可靠的基礎覆蓋，顯著降低了因基礎胰島素濃度波動引發的夜間低血糖風險[1]。

與此同時，餐時成分門冬胰島素在制劑中以單體形式存在，且不與德谷胰島素的多六聚體發生相互作用。這意味著在注射后，門冬胰島素能夠迅速被吸收并直接入血發揮作用。與傳統預混胰島素相比，德谷門冬雙胰島素在藥代動力學曲線（PK/PD）上表現出明顯的雙峰特性，且兩峰之間界限清晰，不產生“肩效應”。傳統預混胰島素由于含有中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH）組分，其非線性的吸收動力學特征常導致其藥效峰值與速效組分發生時間軸上的重疊。這種“藥效疊加效應”通常出現在給藥后4-8小時，不僅增加了日間低血糖的暴露風險，亦是造成餐間血糖劇烈波動的病理生理學基礎。相比之下，德谷門冬雙胰島素憑借其獨特的制劑工藝，實現了基礎與餐時組分的動力學獨立性：門冬胰島素組分在皮下注射后呈單體快速吸收，其達峰與回落曲線精確匹配餐后血糖增幅；而德谷胰島素組分則通過形成穩定的多六聚體儲庫，提供極平穩且無峰的基礎覆蓋。這種雙組分互不干擾的特性，使其在降糖效能上優于單純基礎胰島素（顯著改善餐后血糖管理），在生理擬合度上優于傳統預混胰島素（更精準地模擬內源性胰島素分泌模式），從而在臨床實踐中實現了卓越的降糖達標率與極低低血糖風險的雙重臨床獲益。

臨床應用建議：從起始到強化的個體化方案

根據《德谷門冬雙胰島素臨床應用專家指導意見》[1]，德谷門冬雙胰島素的臨床應用路徑涵蓋了從起始治療到強化的全過程，體現了個體化診療靈活性。對于生活方式干預及口服降糖藥（OADs）治療3個月后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍≥7.0%的患者，臨床可起始每日1次德谷門冬雙胰島素治療。推薦的起始總日劑量通常為10單位，隨每日主餐（通常為碳水化合物攝入最高的一餐）給藥。在注射時間的選擇上，德谷門冬雙胰島素打破了傳統預混胰島素需固定注射時間的局限，患者只需隨主餐給藥即可，這對于生活節奏不固定、三餐時間不規律的患者，尤其是老年群體，顯著提高了用藥依從性。起始治療后，應主要根據空腹血糖（FPG）水平進行劑量滴定，建議每周調整1~2次，直至FPG達標。

隨著病程進展，若每日1次方案經充分滴定后血糖仍未達標，或患者在起始治療時即存在明顯的胰島β細胞功能缺陷（如HbA1c≥9.0%、FPG≥11.1 mmol/L伴明顯癥狀），可考慮啟動或轉為每日2次德谷門冬雙胰島素治療方案。此外，對于基礎胰島素聯合口服藥治療后多餐餐后血糖升高，或正在使用預混胰島素但血糖波動劇烈、頻繁發生低血糖的患者，每日2次德谷門冬雙胰島素方案展現出顯著的優化潛力。在劑量轉換方面，臨床規范建議：若患者此前使用每日1次基礎或預混胰島素，可遵循1:1的劑量比例轉換為每日1次德谷門冬雙胰島素；若此前使用每日1次以上（如每日2次預混胰島素）治療，則應按總劑量等量轉換為每日2次方案。對于從復雜的基礎-餐時方案（Basal-Bolus）轉換的患者，起始劑量需基于個體需求調整，通常建議以原基礎胰島素單位數作為轉換的參考基礎。這種階梯式的強化路徑，確保了臨床干預能夠根據患者β細胞功能的變化進行精準調整[1]。

預混胰島素轉換優勢：改善血糖波動與生活質量

臨床循證醫學證據顯示，將預混胰島素轉換為每日2次德谷門冬雙胰島素治療，能顯著改善患者的血糖管理質量。在一項前瞻性觀察研究中，T2DM患者在轉換為德谷門冬雙胰島素后，平均血糖水平從175.5 mg/dL顯著下降至163.0 mg/dL，且反映總體血糖控制質量的M值顯著降低。研究數據進一步指出，德谷門冬雙胰島素能有效降低早餐前、早餐后、晚餐前及晚餐后的血糖水平。盡管晨起空腹血糖的日間變異性與預混胰島素相比無顯著差異，但總體日內血糖波動得到了明顯優化[2]。

除了生物學指標的改善，方案轉換對患者的生活質量（QOL）也具有積極影響。通過胰島素治療相關生活質量量表（ITR-QOL）評估發現，使用德谷門冬雙胰島素的患者在總體QOL得分、治療相關感受以及早餐前血糖控制感等方面均優于預混胰島素階段[2]。德谷門冬雙胰島素無需像預混胰島素那樣在注射前進行復雜的混勻操作，這不僅提高了給藥的準確性，還減輕了患者的心理負擔[1,3]。此外，德谷門冬雙胰島素在老年患者及腎功能、肝功能損害患者中具有良好的安全性，其不良反應的頻率和類型與一般人群無異，這為特殊人群的長期血糖管理提供了可靠保障[1,3]。

小結

德谷門冬雙胰島素憑借其超長效基礎成分與速效餐時成分的科學配比，實現了對生理性胰島素分泌的高度模擬。其在兼顧空腹與餐后血糖控制的同時，提供了更靈活的給藥時間及更低的低血糖風險。臨床證據有力支持了德谷門冬雙胰島素在口服藥失效起始治療、以及從預混或基礎-餐時方案轉換治療中的良好效能，不僅能有效改善血糖波動，更能提升患者的治療滿意度與生活質量。醫生在臨床實踐中應根據患者的碳水化合物攝入習慣和血糖監測結果，靈活調整劑量與給藥頻率，以實現血糖管理的長期達標。

參考文獻：

[1].朱大龍，趙維綱，匡洪宇,等. 德谷門冬雙胰島素臨床應用專家指導意見. 中華糖尿病雜志，2021，13(07):695-701.

[2].Fujimoto K, et al. Twice-daily insulin degludec/insulin aspart effectively improved morning and evening glucose levels and quality of life in patients previously treated with premixed insulin: an observational study."Diabetology & Metabolic Syndrome, 2018, 10:64.

[3].德谷門冬雙胰島素說明書.

“此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場”