突破性研究！首次系統(tǒng)揭示CAR-T與CAR-NKT細(xì)胞對抗實體瘤的根本性差異與調(diào)控機制

近日，一項發(fā)表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的突破性研究，通過高分辨率的時空轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，首次系統(tǒng)性揭示了CAR-NKT細(xì)胞與傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞在治療實體瘤時，在體內(nèi)行為、代謝動態(tài)及免疫調(diào)節(jié)方面存在根本性差異。這項研究為克服當(dāng)前CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤中面臨的挑戰(zhàn)，開發(fā)下一代“現(xiàn)貨型”、更安全有效的細(xì)胞免疫療法提供了關(guān)鍵的機制見解和新的策略方向。

CAR-T和CAR-NKT細(xì)胞展現(xiàn)出不同的抗腫瘤功效

CAR-NKT細(xì)胞展現(xiàn)卓越抗腫瘤效能與安全性

在抗腫瘤反應(yīng)過程中，CAR-T和CAR-NKT細(xì)胞表現(xiàn)出不同的體內(nèi)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）

研究通過直接比較源自外周血單核細(xì)胞（PBMC）的傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞與源自造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）的、并經(jīng)過IL-15增強的同種異體CAR-NKT細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CAR-NKT細(xì)胞在多個方面表現(xiàn)更優(yōu)。

在臨床前卵巢癌模型中，CAR-NKT細(xì)胞實現(xiàn)了完全的腫瘤清除和長期的動物生存，而CAR-T細(xì)胞僅能延緩腫瘤生長，未能實現(xiàn)治愈。機制上，CAR-NKT細(xì)胞顯示出更強的腫瘤歸巢與浸潤能力，并能通過CAR依賴和NK受體（NKR）依賴的雙重機制殺傷腫瘤細(xì)胞，從而有效應(yīng)對抗原表達(dá)異質(zhì)性或丟失的腫瘤。

更引人注目的是其獨特且更優(yōu)的安全性。研究顯示，CAR-NKT細(xì)胞的體內(nèi)擴增更為可控，主要局限于腫瘤所在的腹腔，全身系統(tǒng)性擴散極少，因此未觀察到異種移植物抗宿主病相關(guān)的毒性。相比之下，CAR-T細(xì)胞在后期會出現(xiàn)系統(tǒng)性擴增和遷移，并伴隨嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。即使為CAR-T細(xì)胞也工程化表達(dá)IL-15以增強其持久性，雖然能提升抗腫瘤效果，但會引發(fā)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征樣反應(yīng)，凸顯了安全性隱憂。而同樣表達(dá)IL-15的CAR-NKT細(xì)胞則未觀察到此類嚴(yán)重毒性。

時空圖譜揭示根本性差異：從藥代動力學(xué)到細(xì)胞狀態(tài)

時空基因譜分析揭示了CAR-T和CAR-NKT細(xì)胞之間不同的聚類動態(tài)

研究團隊創(chuàng)新性地結(jié)合了單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）和體內(nèi)功能驗證，構(gòu)建了治療細(xì)胞與實體瘤微環(huán)境相互作用并擴散至宿主組織期間的獨特時空圖譜。通過對超過27萬個單個細(xì)胞的分析，揭示了兩種療法在細(xì)胞動力學(xué)和分子特征上的顯著不同。

1. 截然不同的體內(nèi)藥代動力學(xué)（PK/PD）：

CAR-NKT細(xì)胞注射后呈先擴增后收縮的自我限制模式，并能在體內(nèi)持久存在超過100天。其組織分布高度局限于腫瘤部位。而CAR-T細(xì)胞則表現(xiàn)出不受控的擴增和廣泛的全身性分布。

2. 持續(xù)的功能狀態(tài)與更低的耗竭傾向：

在腫瘤微環(huán)境中，CAR-T細(xì)胞隨時間推移迅速表現(xiàn)出耗竭特征，并伴隨代謝功能的波動和下降。相反，CAR-NKT細(xì)胞在腫瘤內(nèi)維持了更強的效應(yīng)樣和記憶樣表型，耗竭特征顯著更低，并保持了穩(wěn)定、平衡的代謝活動。這種“效應(yīng)/記憶富集、低耗竭”的細(xì)胞狀態(tài)可能是其長效抗腫瘤活性的關(guān)鍵。

3. 獨特的歸巢與滯留機制：

CAR-NKT細(xì)胞表達(dá)高水平的組織駐留和炎癥相關(guān)趨化因子受體，以及極低的淋巴結(jié)歸巢受體。其S1PR1低、CD69高的表型進(jìn)一步促進(jìn)了組織駐留，減少了通過血液再循環(huán)，從而實現(xiàn)了優(yōu)異的腫瘤內(nèi)滯留和持久性。

瘤內(nèi)時程基因譜分析揭示了CAR-T和CAR-NKT細(xì)胞之間不同的代謝動態(tài)

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：CAR-NKT與CAR-T細(xì)胞受不同免疫檢查點調(diào)控

與輸注后第28天收集的CAR-T細(xì)胞相比，全組織范圍的基因譜分析顯示CAR-NKT細(xì)胞具有更慢的跨組織平衡和更少的分化進(jìn)程

研究的一個突破性發(fā)現(xiàn)是，調(diào)控CAR-NKT和CAR-T細(xì)胞活性的關(guān)鍵免疫檢查點通路并不相同。通過細(xì)胞間通訊分析發(fā)現(xiàn)：

• 在CAR-T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用中，TIGIT-CD112是主要的抑制性受體-配體對。

• 在CAR-NKT細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用中，CD96-CD155是主要的抑制性受體-配體對。

體內(nèi)功能實驗完美驗證了這一發(fā)現(xiàn)：阻斷TIGIT能顯著增強CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果，而阻斷CD96則能特異性增強CAR-NKT細(xì)胞的療效。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對特定細(xì)胞療法的“量身定制”式聯(lián)合免疫檢查點阻斷策略提供了直接依據(jù)，避免了目前PD-1/PD-L1等檢查點抑制劑與CAR-T聯(lián)用在實體瘤中療效有限的問題。

靶向卵巢癌的CAR-NKT細(xì)胞受到與調(diào)控傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞不同的免疫檢查點的調(diào)節(jié)

比較同種異體HSPC來源的CAR-NKT細(xì)胞與臨床使用的自體CAR-NKT細(xì)胞用于實體瘤治療

研究意義與未來展望

該研究首次通過高分辨率的時空多組學(xué)分析，系統(tǒng)比較了CAR-T與CAR-NKT細(xì)胞療法，不僅揭示了CAR-NKT細(xì)胞在實體瘤治療中更優(yōu)的腫瘤靶向性、持久性和安全性，還發(fā)現(xiàn)了其獨特的免疫檢查點調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

這些發(fā)現(xiàn)為將CAR-NKT細(xì)胞開發(fā)為用于實體瘤的下一代同種異體細(xì)胞療法平臺提供了堅實的臨床前證據(jù)和清晰的優(yōu)化路徑。未來，結(jié)合針對CD96等特定通路的基因編輯或藥物阻斷，有望進(jìn)一步提升CAR-NKT細(xì)胞的療效，為攻克實體瘤這一細(xì)胞治療領(lǐng)域的長期難題帶來新的希望。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02602-x

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