Cell Stem Cell |?讓衰弱老人走得更遠(yuǎn)：新型干細(xì)胞藥物 Laromestrocel 實現(xiàn)行走能力改善

撰文 | 覺主在路上

老齡化相關(guān)的衰弱癥被定義為一種對壓力源易感性增加的狀態(tài)，導(dǎo)致殘疾、活動受限、癡呆、住院和死亡風(fēng)險不成比例地升高，據(jù)估計65歲及以上人群中約有12%至24%受其影響，且發(fā)病率隨年齡增長顯著上升。其核心表現(xiàn)是體力功能的衰減，嚴(yán)重影響了個體的力量與耐力，進(jìn)而降低了生活質(zhì)量并損害了日常生活活動能力【1,2】。從生物學(xué)機(jī)制來看，衰弱癥被視為一種獨立于正常衰老的、多系統(tǒng)性的退行性病變過程。其核心機(jī)制包括被稱為“炎性衰老”（inflammaging）的慢性低度炎癥（以促炎細(xì)胞因子水平升高為特征）、血管內(nèi)皮功能障礙、動脈硬化、血管運動變化以及骨骼肌功能的顯著異常。此外，衰弱癥還與體內(nèi)多種干細(xì)胞（包括肌肉、神經(jīng)和造血干細(xì)胞）的數(shù)量減少及再生更新能力下降密切相關(guān)，這使得干細(xì)胞恢復(fù)策略成為一種具有臨床效益的潛在治療手段【3,4】。

基于此科學(xué)背景，研究者開發(fā)了Laromestrocel（Lomecel-BTM），這是一種同種異體人骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell, MSC）制劑，能夠同時針對炎性衰老、血管修復(fù)以及骨骼肌能量代謝低下等多個生物學(xué)作用機(jī)制進(jìn)行干預(yù)【5】。在此前的早期1/2期研究中，MSC展現(xiàn)出了極高的安全性，且在針對老齡衰弱癥的探索性研究中取得了積極成果，提示單次輸注同種異體MSCs可能改善患者的步行距離。此外，在針對阿爾茨海默病的臨床試驗中，Laromestrocel也表現(xiàn)出減輕腦萎縮、提升認(rèn)知能力以及降低腦部炎癥信號等令人振奮的跡象，為后續(xù)開展臨床劑量遞增試驗奠定了科學(xué)基礎(chǔ)【6,7】。

近日，邁阿密大學(xué)Joshua M. Hare研究團(tuán)隊在Cell Stem Cell上發(fā)表了文章Randomized phase 2b dose-escalation trial of stem cell therapy with laromestrocel for aging frailty。這是一項針對老年衰弱癥患者的隨機(jī)、雙盲、劑量遞增的2b期臨床試驗研究，共納入 148 名具有活動能力的衰弱癥受試者，旨在評估Laromestrocel在改善物理功能和患者報告結(jié)局方面的安全性和有效性。

研究人員采用 6 分鐘步行測試（6-min walk test, 6MWT） 作為主要終點指標(biāo)，因為它能綜合評估機(jī)體的強度、移動能力和耐力，從而有效捕捉受試者在日常生活中的實際活動能力。試驗結(jié)果顯示，Laromestrocel 成功達(dá)到了主要終點，受試者在 6MWT 中的表現(xiàn)呈現(xiàn)出具有臨床意義的劑量和時間依賴性提升：與安慰劑組相比，治療后第 9 個月，受試者的步行距離顯著增加了 63.4 米 (p = 0.0077)。值得注意的是，6MWT 行走距離的增加與患者報告結(jié)局功能評分系統(tǒng) (PROMIS) 的提升呈顯著正相關(guān)，這表明患者的主觀功能感受與客觀生理指標(biāo)的改善高度一致。此外，在生物標(biāo)志物研究中發(fā)現(xiàn)，隨著 Laromestrocel 劑量的增加，受試者血液中可溶性 TIE-2 (sTIE2) 的水平相應(yīng)下降。sTIE2 作為血管生成素的生物標(biāo)志物，其水平的降低揭示了該療法在改善血管功能和抗炎的積極調(diào)節(jié)。該研究為通過干細(xì)胞療法管理老年衰弱及相關(guān)臨床特征提供了有力的證據(jù)支持。

受試者篩選

在2017年8月至2020年2月期間，研究共篩選了365名潛在受試者，其中155名符合入組標(biāo)準(zhǔn)并被隨機(jī)分配。篩選失敗的常見原因包括血清TNF-α水平過低（26.9%）、乙肝病毒陽性（13.2%）以及6MWT距離超出預(yù)設(shè)范圍（9.0%）。在隨機(jī)分配的受試者中，148人接受了單次靜脈輸注（包括安慰劑或25M、50M、100M、200M不同劑量的Laromestrocel），構(gòu)成了安全性分析人群。

有效性評估

作為研究的主要終點，6MWT結(jié)果顯示Laromestrocel對衰弱癥患者的耐力提升具有顯著效果。在輸注后的第6個月，增加藥物劑量與步行距離的增加呈顯著線性相關(guān)（p = 0.0321）：200M最高劑量組與安慰劑組相比，在第6個月時表現(xiàn)出41.3米的數(shù)值提升（p = 0.0635）；療效在第9個月變得更加顯著，展現(xiàn)出明顯的持續(xù)生物活性。數(shù)據(jù)顯示，200M劑量組在第9個月的步行距離較安慰劑組顯著增加了63.4米（p = 0.0077），而50M劑量組也顯著增加了49.2米（p = 0.0122）。與此同時，安慰劑組在第9個月呈現(xiàn)下降趨勢，進(jìn)一步拉大了與治療組的差距。

同時，研究采用了PROMIS物理功能、移動能力和上肢功能評分來捕捉患者的主觀感知。雖然在不同劑量組間的直接對比中，這些主觀評分未見顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，但相關(guān)性分析揭示了重要的科學(xué)聯(lián)系：個體6MWT距離的增加與PROMIS物理功能評分（R = 0.3124, p = 0.0002）及移動能力評分（R = 0.3046, p = 0.0003）的提升呈極顯著正相關(guān)。這表明藥物帶來的客觀行走能力提升能切實轉(zhuǎn)化受試者的主觀功能改善感。在整體臨床狀態(tài)方面，Laromestrocel展現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)衰弱嚴(yán)重程度的潛力。通過對臨床衰弱量表（Clinical Frailty Scale，CFS）分級進(jìn)行分析，在治療后的第9個月，治療組中有30.8%的受試者改善至CFS 2-3級（即不再處于衰弱狀態(tài)，被定義為“健康/良好”），而安慰劑組中僅有14.8%的受試者達(dá)到此改善水平。這一結(jié)果提示，單次輸注Laromestrocel可能在整體臨床層面緩解衰弱進(jìn)程，延長老年人的健康壽命。

生物標(biāo)志物驗證

研究在探索性終點中驗證了sTIE2可作為評估藥物反應(yīng)性的關(guān)鍵候選生物標(biāo)志物。TIE2是微血管內(nèi)皮上的關(guān)鍵受體，其胞外域的蛋白水解切割（形成sTIE2）通常是血管內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥和“炎性衰老”加劇的標(biāo)志。分析顯示，Laromestrocel劑量與sTIE2水平的下降呈現(xiàn)出顯著的劑量反應(yīng)關(guān)系（p = 0.0175）：100M劑量組在第9個月時的sTIE2水平較安慰劑組顯著下降了562.6 pg/mL（p = 0.001）。sTIE2的降低被認(rèn)為具有明確的生物學(xué)意義，因為Laromestrocel能分泌高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子（TIMPs），從而抑制MMP14對TIE2受體的切割，保護(hù)血管內(nèi)皮完整性并緩解炎癥。

總的來說，這項研究通過對148名受試者的2b期臨床試驗，證實了單次輸注Laromestrocel干細(xì)胞能顯著且呈劑量依賴性地提升衰弱老人的步行耐力。實驗結(jié)果顯示，客觀機(jī)能的改善與患者主觀身體感受及血管健康指標(biāo)（sTIE2）的下降緊密相關(guān)，且表現(xiàn)出良好的安全性。該研究證明了干細(xì)胞療法是管理老年衰弱和延長健康壽命的有效途徑，為臨床干預(yù)提供了關(guān)鍵證據(jù)。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00040-8

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

[1] Howlett, S.E., Rutenberg, A.D., and Rockwood, K. (2021). The degree of frailty as a translational measure of health in aging.Nat. Aging1, 651–665.

[2] Boyle, P.A., Buchman, A.S., Barnes, L.L., James, B.D., and Bennett, D.A. (2010). Association between life space and risk of mortality in advanced age.J. Am. Geriatr.Soc.58, 1925–1930.

[3] Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P., Giuliani, C., and Santoro, A. (2018). Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases.Nat. Rev. Endocrinol.14, 576–590.

[4] Liu, L., and Rando, T.A. (2011). Manifestations and mechanisms of stem cell aging.J. Cell Biol.193, 257–266.

[5] Thompson, M., Mei, S.H.J., Wolfe, D., Champagne, J., Fergusson, D., Stewart, D.J., Sullivan, K.J., Doxtator, E., Lalu, M., English, S.W., et al. (2020). Cell therapy with intravascular administration of mesenchymal stromal cells continues to appear safe: An updated systematic review and meta-analysis.EClinicalmedicine19, 100249.

[6] Golpanian, S., DiFede, D.L., Pujol, M.V., Lowery, M.H., Levis-Dusseau, S., Goldstein, B.J., Schulman, I.H., Longsomboon, B., Wolf, A., Khan, A., et al. (2016). Rationale and design of the allogeneiC human mesenchymal stem cells (hMSC) in patients with aging fRAilTy via intravenoUS delivery (CRATUS) study: A phase I/II, randomized, blinded and placebo controlled trial to evaluate the safety and potential efficacy of allogeneic human mesenchymal stem cell infusion in patients with aging frailty.Oncotarget7, 11899–11912.

[7] Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N., Naioti, E., McClain-Moss, L., Zainul, Z., Varnado, B., Peterson, K., Brown, M., Leal, T., et al. (2025). Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial.Nat. Med.31, 1257–1266.

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