Nature子刊：浙江大學團隊發現一個酶的雙重功能協調葡萄糖感知與脂肪合成

腫瘤細胞具有獨特的代謝特征，即使在氧氣充足條件下也優先選擇糖酵解方式獲取能量，這一現象被稱為瓦伯格效應。這種代謝重編程不僅為腫瘤細胞提供能量，更為其生物合成提供必需的碳源。其中，脂質代謝異常是腫瘤代謝的重要特征，而固醇調節元件結合蛋白作為調控脂肪酸和膽固醇合成的關鍵轉錄因子，其活性與葡萄糖供應密切相關。然而，腫瘤細胞如何感知葡萄糖水平并協調脂質合成與核苷酸生物合成等多條關鍵代謝通路，一直是未解的科學難題。

2026年3月15日，浙江大學醫學院附屬第一醫院許大千、Wang Zheng團隊在《Nature Communications》發表題為《INSIG1/2 succination mediated by the moonlighting function of ADSL promotes lipogenesis and liver tumorigenesis》的研究論文。該研究揭示了嘌呤合成酶ADSL通過“兼職功能”協調葡萄糖代謝與脂肪合成的分子機制。

研究人員發現，高葡萄糖環境下，肝癌細胞中活化的PKCε激酶能夠磷酸化ADSL的S407位點，促使這種原本定位于細胞質的嘌呤合成酶向內質網膜轉移。在內質網膜上，磷酸化的ADSL與INSIG1/2蛋白結合，利用其產生的富馬酸對INSIG1/2進行不可逆的翻譯后修飾。這種修飾使INSIG1/2與氧化固醇的結合能力顯著下降，進而破壞了INSIG1/2與SCAP之間的相互作用。

SCAP與INSIG解離后，SCAP-SREBP復合物從內質網轉運至高爾基體，在那里SREBP被蛋白酶切割活化。活化的SREBP進入細胞核，啟動脂肪合成相關基因的轉錄，包括脂肪酸合酶、乙酰輔酶A羧化酶、硬脂酰輔酶A去飽和酶和甘油-3-磷酸酰基轉移酶等，最終促進甘油三酯和脂肪酸的合成，增加脂滴形成。

通過計算機虛擬篩選，研究人員從FDA批準藥物庫中鑒定出HIV治療藥物Elsulfavirine能夠有效阻斷ADSL與INSIG的相互作用。該藥物處理可抑制葡萄糖誘導的SREBP活化，減少脂肪合成和脂滴積累。更重要的是，Elsulfavirine與肝癌一線藥物樂伐替尼聯合應用可產生協同抗腫瘤效應。

臨床樣本分析顯示，ADSL磷酸化水平和INSIG蛋白琥珀酸化水平在肝癌組織中顯著升高，與SREBP活化程度呈正相關，且與患者不良預后密切相關。這項研究不僅揭示了腫瘤細胞通過一個酶的“兼職功能”協調多條代謝通路的精妙機制，也為肝癌治療提供了潛在的藥物聯用策略。

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