反向疫苗學(xué)3.0：AI正在改寫疫苗研發(fā)的底層規(guī)則

摘要：2000年，反向疫苗學(xué)第一次推翻了疫苗研發(fā)的傳統(tǒng)邏輯。16年后，2.0版本完成了第二次迭代。如今AI深度入局的3.0時代，直接把抗原發(fā)現(xiàn)的周期從數(shù)年壓縮到了數(shù)天。這篇內(nèi)容，我會跟大家聊透這套技術(shù)的三次迭代，實戰(zhàn)成果，還有它藏在疫苗之外的可能性。反向疫苗學(xué)的前兩次迭代，改寫了疫苗研發(fā)的規(guī)則

反向疫苗學(xué)的概念，2000年首次被提出。它徹底換掉了沿用多年的病原體滅活、減毒的經(jīng)驗式研發(fā)思路。直接從病原體的基因組序列出發(fā)，篩選能誘導(dǎo)保護的抗原。第一個落地的是B群腦膜炎奈瑟菌疫苗，整個研發(fā)周期只用了5年。

2016年，反向疫苗學(xué)2.0正式出現(xiàn)。支撐它的，是人類免疫學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的跨越式進步。研發(fā)人員從康復(fù)者或感染者體內(nèi)分離人源單克隆抗體，定位保護性抗原，解析抗原-抗體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，完成免疫原的理性設(shè)計。

首款獲批的RSV疫苗，就是這套技術(shù)的核心成果。新冠疫情期間，這個方法也快速完成了刺突蛋白上保護性表位的定位。給后續(xù)廣譜疫苗和抗體的研發(fā)，搶出了關(guān)鍵的時間窗口。

AI入局的3.0，把抗原發(fā)現(xiàn)壓縮到了5天

圖1 反向疫苗學(xué)3.0核心技術(shù)路線示意圖

反向疫苗學(xué)3.0的核心，是把前兩代的技術(shù)積累，和AI驅(qū)動的結(jié)構(gòu)生物學(xué)做了深度融合。它第一次成功落地，是在猴痘病毒（MPXV）的抗原發(fā)現(xiàn)上，結(jié)果直接刷新了整個領(lǐng)域的認知。

傳統(tǒng)的正痘病毒疫苗，依賴活病毒減毒的老方法。這套方法消滅了天花，但對猴痘的效果有限，還存在不少使用限制。傳統(tǒng)實驗室篩選，在35個以上的猴痘抗原里，只找到了7個中和抗體靶點。

這些靶點單價使用時，只能中和單一形態(tài)的病毒體。想要實現(xiàn)完整保護，必須多抗原聯(lián)用。1976年后出生的人群對正痘病毒普遍沒有免疫力，也讓猴痘的全球傳播風(fēng)險持續(xù)走高。

用3.0的技術(shù)路線，研發(fā)人員先從猴痘感染者、MVA-BN疫苗接種者體內(nèi)，做抗原非依賴的記憶B細胞分離。篩選能同時中和兩種病毒形態(tài)的抗體，最終找到了12株能交叉中和不同猴痘分支的單抗。

這類能跨毒株、跨病毒形態(tài)實現(xiàn)廣譜中和的單抗，之前從來沒有被報道過。研發(fā)人員把抗體和猴痘表面抗原的序列，輸入AlphaFold 3做預(yù)測建模，只用了5天，就拿到了兩個高置信度的結(jié)果。

這次篩選，鎖定了之前完全未知的中和靶點OPG153。后續(xù)的冷凍電鏡實驗，直接驗證了AI的預(yù)測結(jié)果。體內(nèi)免疫實驗顯示，單價OPG153加佐劑誘導(dǎo)的中和滴度，和減毒活疫苗、多價mRNA疫苗水平相當(dāng)。

坦白講，這個結(jié)果最打動我的，不只是速度上的飛躍。它跳出了傳統(tǒng)方法的篩選邊界，找到了之前完全沒被發(fā)現(xiàn)的優(yōu)質(zhì)抗原，這才是最有沖擊力的地方。

AI能做的，遠不止快速找抗原

傳統(tǒng)的抗原、抗體優(yōu)化，大多只停留在提升表達量的層面。AlphaFold、RoseTTAFold這類工具出現(xiàn)后，AI能同時優(yōu)化分子的溶解度、熱穩(wěn)定性、蛋白酶抗性，還能精準(zhǔn)調(diào)整抗原的表位呈現(xiàn)，誘導(dǎo)更廣譜的免疫保護。

經(jīng)過AI優(yōu)化的新冠抗原，多價展示后能穩(wěn)定提升抗體的效價和廣譜性。嵌合了不同沙貝病毒受體結(jié)合域的納米顆粒，在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的抗體，能中和之前從未接觸過的蝙蝠、穿山甲來源的沙貝病毒。

抗體的體外優(yōu)化也有了突破性進展。生成式設(shè)計框架，能把對奧密克戎失效的臨床抗體，恢復(fù)中和活性，還能同時覆蓋多個變異株。病毒語言模型，能提前預(yù)測病毒的免疫逃逸突變，優(yōu)先篩選能扛住進化的抗體。

某種程度上，這個領(lǐng)域已經(jīng)走到了一個關(guān)鍵節(jié)點。我們已經(jīng)能完全從頭設(shè)計抗原和抗體分子，不需要天然序列做模板，直接生成符合預(yù)期功能的優(yōu)化分子。

它的邊界，從來不止于疫苗

其實這套技術(shù)的想象空間，早就跳出了傳染病疫苗的范疇。

腫瘤疫苗研發(fā)里，幾天內(nèi)完成新抗原的篩選和驗證，能給個體化腫瘤治療帶來質(zhì)的飛躍。自身免疫病領(lǐng)域，我們能通過設(shè)計特定的免疫原，引導(dǎo)免疫系統(tǒng)走向更耐受的狀態(tài)。

老藥新用的篩選也能被徹底提速。我們能在電腦上，快速完成已上市藥物和任意靶點抗原的結(jié)合篩選，大大降低研發(fā)成本和時間周期。

當(dāng)然，現(xiàn)在的3.0還遠沒到完美的地步。猴痘抗原的發(fā)現(xiàn)實驗里，AlphaFold 3的高置信度預(yù)測成功率只有25%，8個靶向同一抗原的單抗里，只有2個拿到了準(zhǔn)確結(jié)果。

AI工具的效果，極度依賴高質(zhì)量的大數(shù)據(jù)積累。蛋白結(jié)構(gòu)領(lǐng)域有PDB庫幾十年、超20萬條結(jié)構(gòu)的積累，但系統(tǒng)疫苗學(xué)、固有免疫、佐劑研發(fā)這些領(lǐng)域，還沒有足夠的數(shù)據(jù)集，AI能發(fā)揮的作用還很有限。

說起來，技術(shù)的迭代從來都不是一步到位的。但這一次的突破，已經(jīng)給我們指了一條足夠清晰的路。

參考來源：https://doi.org/10.1038/s41579-026-01286-y

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