從罕見病到千億慢病：AOC如何重塑小核酸藥物格局？

回顧小核酸藥物的發(fā)展史，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)的成熟具有里程碑意義。通過特異性結(jié)合肝細(xì)胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），GalNAc系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了高效的肝臟靶向遞送，并促成了Inclisiran、Vutrisiran等管線的成功。然而，隨著肝臟靶點(diǎn)研發(fā)競爭的加劇，如何將帶有強(qiáng)負(fù)電荷、大分子量且難以自主穿透細(xì)胞膜的寡核苷酸高效遞送至肝外組織，成為小核酸領(lǐng)域拓寬適應(yīng)癥邊界的核心痛點(diǎn)。

01

AOC已經(jīng)臨床驗(yàn)證，成藥在即

傳統(tǒng)的LNP在肝外遞送中面臨系統(tǒng)性暴露量大、靶向性較弱及潛在肝脾毒性的問題，難以滿足慢性病長期給藥的安全性要求。為解決這一瓶頸，抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（Antibody-Oligonucleotide Conjugate, AOC）技術(shù)逐漸走向前臺。AOC利用單克隆抗體或其片段的組織特異性結(jié)合能力，攜帶siRNA、ASO、PMO等小核酸藥物進(jìn)入特定靶細(xì)胞，可實(shí)現(xiàn)小核酸對靶組織的精準(zhǔn)基因調(diào)控。

AOC的結(jié)構(gòu)

以Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics為代表的企業(yè)在強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良和面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥的早期臨床試驗(yàn)中公布了積極數(shù)據(jù)，證實(shí)了AOC能夠?qū)崿F(xiàn)具有臨床意義的肌肉組織靶基因敲低。

根據(jù)Avidity發(fā)表在NEJM的del-desiran I/II期臨床數(shù)據(jù)，與基線相比，1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg組肌肉中DMPK mRNA水平分別下降46%、44%、37%，而安慰劑組微升0.9%；同時(shí)RNA剪接異常顯著改善：2mg/kg、4mg/kg組的剪接異常綜合評分分別降低17%、16%；此外，在代表患者實(shí)際生活能力的臨床指標(biāo)上，del-desiran的高劑量組也展現(xiàn)出明顯的改善趨勢。

這標(biāo)志著AOC技術(shù)已完成初步的概念驗(yàn)證，Avidity的三款A(yù)OC藥物也均已進(jìn)入注冊臨床，其中del-zota、del-desiran均有望在今年遞交BLA。從所用的抗體來看，現(xiàn)在絕大部分還是通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）抗體作為遞送載體，無論是肌肉組織靶向還是需要跨越BBB的CNS靶向AOC，均采用這種方式；除此之外，Ionis和Talac則分別有1款CD29靶向的AOC，用于治療實(shí)體瘤。

表，部分在研的AOC管線

02

AOC與ADC的異同

盡管在基本結(jié)構(gòu)（抗體-連接子-載荷）上高度相似，但由于有效載荷的作用機(jī)制存在本質(zhì)不同，AOC在分子設(shè)計(jì)與PK/ PD優(yōu)化上，遵循著與ADC截然不同的研發(fā)邏輯。ADC的載荷通常為高細(xì)胞毒性小分子（如微管蛋白抑制劑或Topi），其核心訴求是利用抗體的靶向性拓寬治療窗口，藥物進(jìn)入溶酶體釋放后誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；而AOC的載荷（siRNA或ASO）本身無細(xì)胞毒性，其機(jī)制是在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平沉默靶基因或調(diào)控RNA剪接，其有效性高度依賴于靶細(xì)胞內(nèi)部的高效攝取與長期滯留。

ADC發(fā)揮藥效的常規(guī)路徑是抗原-抗體復(fù)合物被內(nèi)吞入溶酶體后，在酸性或酶解環(huán)境下釋放小分子毒素。但對于AOC而言，富含核酸酶的溶酶體環(huán)境會導(dǎo)致寡核苷酸快速降解。因此，AOC設(shè)計(jì)的最大技術(shù)壁壘在于內(nèi)體逃逸。寡核苷酸必須在內(nèi)體/溶酶體完全降解前，突破內(nèi)體膜屏障進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)（siRNA的作用位點(diǎn)）或細(xì)胞核（ASO的作用位點(diǎn)）。這要求其Linker不僅需要具備在特定環(huán)境下斷裂的穩(wěn)定性，還需通過特定的化學(xué)修飾或空間構(gòu)象設(shè)計(jì)，促進(jìn)內(nèi)體膜的失穩(wěn)與穿透。目前，內(nèi)體逃逸效率仍是決定各家AOC平臺臨床有效性的核心變量，目前逃逸效率普遍不足1%。

小核酸的內(nèi)體逃逸

在ADC領(lǐng)域，提高DAR值以增加單位抗體攜帶的毒素量是提升殺傷力的常見策略，但該邏輯在AOC中面臨極大約束，一條典型的siRNA分子量約為13-14 kDa，且攜帶高密度的負(fù)電荷。若在單個抗體上偶聯(lián)過多核酸分子，會導(dǎo)致抗體表面等電點(diǎn)顯著改變，進(jìn)而增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的非特異性清除率，大幅縮短藥物半衰期。此外，高分子量核酸帶來的空間位阻會顯著降低抗體對靶抗原的親和力。基于臨床前與早期臨床的驗(yàn)證，當(dāng)前主流AOC分子的DAR值通常被嚴(yán)格控制在1至3的低水平區(qū)間，以在載藥量和體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性之間取得平衡。

03

TfR1靶向AOC實(shí)現(xiàn)肌肉和CNS遞送

目前行業(yè)內(nèi)最成熟的AOC遞送靶點(diǎn)為TfR1，TfR1在骨骼肌、心肌和血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，且具備高頻的內(nèi)吞與膜回收循環(huán)機(jī)制，為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)提供了天然通道，可以實(shí)現(xiàn)向肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小核酸遞送。基于對藥物組織滲透性、半衰期和受體動力學(xué)的不同考量，全球頭部AOC企業(yè)在抗體形式和技術(shù)路線上呈現(xiàn)出明顯的分化。

代表性AOC企業(yè)及核心技術(shù)平臺

Avidity與Dyne的技術(shù)路線差異，反映了行業(yè)對AOC藥代動力學(xué)（PK）與組織滲透效率的兩種評估標(biāo)準(zhǔn)。

Avidity選擇全長單抗，其策略側(cè)重于系統(tǒng)暴露量的維持。全長抗體分子量大，約150 kDa，擁有完整的Fc段，可通過FcRn介導(dǎo)的循環(huán)機(jī)制，在血液中維持長達(dá)數(shù)周的半衰期。由于人體骨骼肌總體量龐大，Avidity的假說在于，必須維持持久的高血藥濃度梯度，才能實(shí)現(xiàn)核酸分子向肌肉組織的有效分布。在現(xiàn)有AOC的基礎(chǔ)上，Avidity進(jìn)一步的對抗體和偶聯(lián)的siRNA進(jìn)行了修飾以開發(fā)下一代AOC藥物，猴體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，其遞送效率相比臨床在研分子提升超30倍。

Avidity的AOC平臺

Dyne的FORCE平臺則采用Fab片段，其策略側(cè)重于受體動力學(xué)優(yōu)化與組織穿透性。首先，全長單抗呈二價(jià)結(jié)構(gòu)，與細(xì)胞表面的TfR1結(jié)合時(shí)易引發(fā)受體交聯(lián)，這通常會導(dǎo)致TfR1被引導(dǎo)至溶酶體降解，而非循環(huán)回細(xì)胞表面。Dyne的單價(jià)Fab設(shè)計(jì)旨在避免受體交聯(lián)，保證TfR1在完成遞送后能持續(xù)回到膜表面執(zhí)行內(nèi)吞功能。其次，F(xiàn)ab片段去除了Fc段，分子量降至約50 kDa，理論上能更有效地穿透肌肉纖維間的物理屏障。盡管其半衰期短于全長單抗，但Dyne的早期臨床數(shù)據(jù)證明了其在組織敲低率上的效率。

Dyne的單價(jià)Fab遞送平臺

Denali的TransportVehicle平臺則另辟蹊徑，保留了全長抗體的骨架，但在其Fc段工程化改造出了一個針對遞送受體（如TfR1或新一代的CD98hc）的中/低親和力結(jié)合位點(diǎn)。這種對親和力的精確調(diào)控使得分子既能在血液腔側(cè)有效捕獲轉(zhuǎn)運(yùn)受體，又能在穿透內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)腦實(shí)質(zhì)側(cè)后順利解離，實(shí)現(xiàn)真正的跨屏障遞送，保證了受體的持續(xù)循環(huán)利用。

盡管這種全長雙價(jià)結(jié)構(gòu)分子量較大，但Denali憑借對受體結(jié)合動力學(xué)的重塑，成功打破了腦遞送的物理屏障。其臨床及猴體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，TV平臺能將大分子的腦暴露量較傳統(tǒng)單抗提升10至30倍以上，在Hunter綜合征、阿爾茨海默病等CNS疾病中實(shí)現(xiàn)了顯著的中樞靶點(diǎn)敲低和底物清除。

Denali的TransportVehicle平臺

長遠(yuǎn)來看，全長單抗與片段化抗體孰優(yōu)孰劣，還需通過大樣本的III期臨床試驗(yàn)在長期療效、給藥頻率依從性及免疫原性等方面進(jìn)行最終驗(yàn)證。

04

從局部罕見病向系統(tǒng)性慢病的演進(jìn)

AOC技術(shù)的商業(yè)價(jià)值在于其作為平臺型技術(shù)的延展性。隨著遞送效率的驗(yàn)證，AOC的適應(yīng)癥開發(fā)正呈現(xiàn)出由淺入深、由罕見病向大病種慢病拓展的清晰階梯路徑。

骨骼肌是AOC首個肝外遞送靶組織，原因在于TfR1受體豐度高且肌肉血管通透性相對較好。以強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型（DM1）為例，該疾病由DMPK基因發(fā)生異常CTG三核苷酸重復(fù)引起，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生毒性RNA，螯合了關(guān)鍵的RNA剪接蛋白，導(dǎo)致多系統(tǒng)肌肉功能障礙。傳統(tǒng)小分子和生物藥難以在轉(zhuǎn)錄水平清除毒性RNA，而早期的裸露核酸藥物也因無法被肌肉組織有效攝取而療效微弱。

AOC通過靶向遞送siRNA，能夠直接降解突變的DMPK mRNA，從源頭解除RNA毒性。Avidity的在研藥物Del-desiran和Dyne的DYNE-101均在臨床試驗(yàn)中觀察到了DMPK mRNA水平的顯著下降以及受累RNA剪接變異的逆轉(zhuǎn)，并在患者的肌力、握力及客觀功能測試中體現(xiàn)出改善趨勢。

跨越BBB則是核酸藥領(lǐng)域的另一大技術(shù)難點(diǎn)。阿爾茨海默癥、肌萎縮側(cè)索硬化和亨廷頓舞蹈癥等中樞神經(jīng)退行性疾病，多與特定致病蛋白的突變或異常聚集相關(guān)，小核酸具備精確調(diào)控致病基因表達(dá)的潛力。

以往，針對CNS的寡核苷酸療法（如渤健的Spinraza或Ionis的早期管線）高度依賴鞘內(nèi)注射給藥，操作復(fù)雜、患者依從性差且藥物在中樞內(nèi)的分布不均一。新一代AOC平臺通過特異性結(jié)合BBB內(nèi)皮細(xì)胞上的TfR1或其他受體，利用受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用，使藥物由靜脈血液循環(huán)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。一旦靜脈給藥的中樞靶向核酸遞送在臨床后期得到證實(shí)，將極大改善患者依從性，拓寬小核酸在CNS疾病的應(yīng)用。

如果說攻克神經(jīng)肌肉與中樞罕見病是AOC技術(shù)成熟的試金石，那么跨越這道門檻后，更廣闊的星辰大海將是千億級別的慢病市場，如慢性代謝疾病與心血管疾病。在這些領(lǐng)域，AOC憑借組織特異性攝取和長效基因沉默的特點(diǎn)，有望提供長周期的疾病管理方案。比如通過AOC技術(shù)精準(zhǔn)靶向心肌組織，遞送抑制受磷蛋白（PLN）表達(dá)的siRNA，可恢復(fù)心肌鈣穩(wěn)態(tài)，延緩心衰。相比于缺乏組織特異性的小分子藥物，AOC能避免全身廣泛敲除帶來的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，并在心衰這種需要終身管理的慢病中實(shí)現(xiàn)季度或半年度的長效給藥。此外，如果AOC技術(shù)能夠?qū)邢騇yostatin或Activin受體通路的siRNA載荷高選擇性地遞送至骨骼肌，實(shí)現(xiàn)局部的肌肉生成通路激活，將有望在代謝綜合征治療中提供更為精準(zhǔn)的減脂保肌方案，避免系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，并與現(xiàn)有的降糖/減重類分子形成聯(lián)合用藥。

AOC通過將抗體的靶向引導(dǎo)與小核酸的mRNA調(diào)控能力結(jié)合，系統(tǒng)性擴(kuò)張了小核酸藥物的可及靶點(diǎn)池和適應(yīng)癥覆蓋范圍。其本質(zhì)上是一種具備高度可延展性的底層遞送平臺，理論上可通過更換核酸序列，快速針對同一組織的不同靶點(diǎn)進(jìn)行管線擴(kuò)充。

然而，作為一種新興的復(fù)雜偶聯(lián)分子，AOC在走向大規(guī)模商業(yè)化及慢病應(yīng)用的過程中仍面臨客觀的技術(shù)限制。首先是CMC的挑戰(zhàn)，AOC涉及抗體與核酸的精準(zhǔn)偶聯(lián)，連接和純化工藝復(fù)雜，導(dǎo)致現(xiàn)階段AOC成本較高，用于慢病領(lǐng)域可能面臨支付壓力。其次是免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，以及長期占用或干預(yù)具有正常生理功能的受體（如TfR1）的潛在靶點(diǎn)毒性，安全性的風(fēng)險(xiǎn)仍需要更長隨訪周期的觀察驗(yàn)證。

盡管挑戰(zhàn)猶存，但AOC靶向遞送的底層邏輯已獲堅(jiān)實(shí)的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。相信隨著偶聯(lián)工藝的迭代與新型遞送靶點(diǎn)的持續(xù)發(fā)掘，AOC有望在心血管、代謝等千億慢病中大放異彩，全面開啟小核酸肝外遞送的新紀(jì)元。

參考

New England Journal of Medicine, 2026, 394(8): 763-772.

Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19(10): 673-694.

J. Med. Chem. 2024, 67, 17, 14868–14884.

《小核酸行業(yè)專題：從罕見病到慢性病，打開千億市場空間》

https://doi.org/10.1016/j.ejps.2025.107292.

https://www.dyne-tx.com/

https://www.denalitherapeutics.com/

https://www.aviditybiosciences.com/

Advanced Drug Delivery Reviews, 2024, 208: 115286.

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